Itroduction. Immune checkpoint inhibitors have become the standard of care for patients with advanced non-small cell lung cancer. However, despite the determination of programmed death-ligand 1 expression in clinical practice, which determines the effectiveness of therapy, up to 80 % of patients with non-small cell lung cancer do not respond to treatment.
The study objective – investigation of the prognostic role of clinical and immunological markers during immune checkpoint inhibitor monotherapy in ≥2 lines in patients with advanced non-small cell lung cancer.
Materials and methods. The study included 45 patients with advanced non-small cell lung cancer receiving programmed cell death 1 / programmed death-ligand 1 inhibitors in monotherapy in 2 and subsequent lines (Group 1), as well as 30 patients with advanced non-small cell lung cancer receiving first-line chemotherapy (Group 2). All patients from 2 groups did not have autoimmune diseases before starting treatment. The determination of autoantibodies, β-2-microglobulin, neopterin, interleukin 6, interleukin 18 and the allelic variant of HLA-DRB1 in patients in the Group 1 was carried out 2 months after the start of therapy, and in the Group 2 – before the start of the next chemotherapy cycle.
Results. In Group 1, the presence of EGFR / ALK mutations is an independent predictor of shorter progression-free survival (p = 0.018). Also, in the univariate analysis, neutrophil-lymphocyte ratio <5 before immune checkpoint inhibitors (p = 0.009) and the appearance of immune-related adverse events (p = 0.038) are associated with long-term progressionfree survival. In Group 1, β-2-microglobulin was lower in patients with a response duration of ≥6 months than with a progression <6 months: 1.7 mg / L and 2.9 mg / L, respectively (p <0.0001). Patients receiving immune checkpoint inhibitors with a β-2-microglobulin level ≥2.5 mg / L have a shorter progression-free survival than patients with a marker value <2.5 mg / L: 168 days and the value is not reached, respectively (p = 0.017). In response duration ≥6 months neopterin value was lower than in disease progression: 8.6 nmol / l and 13.4 nmol / L, respectively (p <0,0001). Progression-free survival was lower in patients with neopterin ≥12 nmol / L than patients with neopterin <12 nmol / L: median was 164 days and the value was not reached, respectively (p = 0.0007). Based on the results of multivariate analysis, β-2-microglobulin ≥2.5 mg / L (p = 0.006) and neopterin ≥12 nmol / L (p = 0.027) were independent predictors of shorter progression-free survival. Low levels of interleukin 6 and interleukin 18, as well as antibodies to thyroperoxidase, are associated with a response of ≥6 months. HLA-DRB1*03 was associated with a duration of response of ≥6 months, as well as a longer progression-free survival compared with other allelic variants. The levels of β-2-microglobulin, neopterin, interleukin 6, interleukin 18 were higher in patients in Group 1 than in patients in Group 2 (p <0.0001).
Conclusion. Immunological markers can serve as promising prognosis markers in patients with advanced non-small cell lung cancer during immunotherapy.
Введение. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа стала стандартом лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Однако, несмотря на выявление в клинической практике экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1, определяющей эффективность терапии, до 80 % пациентов с данной патологией не отвечают на лечение.
Цель исследования – оценить прогностическую роль клинических и иммунологических маркеров при использовании ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в монорежиме в ≥2 линиях распространенного немелкоклеточного рака легкого.
Материалы и методы. В исследование включены 45 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, получавшие ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (1-я группа), а также 30 пациентов с данной патологией, которым проводили в 1-й линии химиотерапию (2-я группа). У всех больных до начала лечения не было аутоиммунных заболеваний. Определение аутоантител, β-2-микроглобулина, неоптерина, интерлейкина 6, интерлейкина 18 и HLA-DRB1 в 1-й группе проводилось через 2 мес после начала терапии, а во 2-й – перед началом очередного цикла химиотерапии.
Результаты. В 1‑й группе наличие мутаций EGFR / ALK является независимым предиктором низких показателей выживаемости без прогрессирования (p = 0,018). В ходе однофакторного анализа было выявлено, что нейтрофильнолимфоцитарное отношение до начала применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа <5 (p = 0,009) и появление иммуноопосредованных нежелательных явлений (p = 0,038) связаны с высокими показателями выживаемости без прогрессирования. В 1-й группе уровень β-2-микроглобулина был ниже при длительности ответа ≥6 мес, чем при прогрессировании <6 мес: 1,7 и 2,9 мг / л соответственно (p <0,0001). У пациентов, получавших ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, с уровнем β-2-микроглобулина ≥2,5 мг / л наблюдаются более низкие показатели выживаемости без прогрессирования, чем у пациентов со значением этого маркера <2,5 мг / л: 168 дней и значение не достигнуто соответственно (p = 0,017). При длительности ответа ≥6 мес значение неоптерина оказалось ниже, чем при прогрессировании заболевания: 8,6 и 13,4 нмоль / л соответственно (p <0,0001). Показатели выживаемости без прогрессирования были хуже у больных с уровнем неоптерина ≥12 нмоль / л, чем у больных с уровнем этого маркера <12 нмоль / л (медиана 164 дня и значение не достигнуто соответственно; p = 0,0007). По результатам многофакторного анализа β-2-микроглобулин ≥2,5 мг / л (p = 0,006) и неоптерин ≥12 нмоль / л (p = 0,027) оказались независимыми предикторами более короткой выживаемости без прогрессирования. Низкие уровни интерлейкина 6 и интерлейкина 18, а также антитела к тиреоидной пероксидазе связаны с ответом ≥6 мес. Ген HLA-DRB1*03 ассоциирован с ответом ≥6 мес, а также с более высокими показателями выживаемости без прогрессирования по сравнению с другими аллельными вариантами. Уровни β-2-микроглобулина, неоптерина, интерлейкина 6 и интерлейкина 18 в 1-й группе по сравнению со 2-й группой оказались выше (p <0,0001).
Заключение. Иммунологические маркеры могут служить перспективными прогностическими факторами у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого при применении ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.