Advances in Molecular OncologyAdvances in Molecular OncologyУспехи молекулярной онкологии2313-805X2413-3787Publishing House ABV Press65310.17650/2313-805X-2024-11-1-105-112EXPERIMENTAL REPORTЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ СТАТЬЯGenetic factors of thrombosis FII G20210A, FV G1691A (Arg506Gln) in patients with thoracoabdominal malignant tumorsГенетические факторы тромбоза FII G20210A, FV G1691A (Arg506Gln) у больных со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализацииhttps://orcid.org/0000-0001-8501-7917KorolyovaA. A.КоролеваА. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

Анна Анатольевна Королева

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

anna.korolyova@hotmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0833-6452GerasimovS. S.ГерасимовС. С.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

LyubchenkoL. N.ЛюбченкоЛ. Н.
Russian Federation

2nd Botkinskij Proezd, Moscow 3125284; Bld. 1, 51 3rd Parkovaya St., Moscow 105425

Москва 125284, 2-й Боткинский проезд, 3; 105425 Москва, 3-я Парковая ул., 51, стр. 1

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииNational Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииN.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology – branch National Medical Research Radiological Centre, Ministry of Health of RussiaНаучно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России150120241111051120504202405042024Copyright ©; 2024, Korolyova A.A., Gerasimov S.S., Lyubchenko L.N.Copyright ©; 2024, Королева А.А., Герасимов С.С., Любченко Л.Н.2024Korolyova A.A., Gerasimov S.S., Lyubchenko L.N.Королева А.А., Герасимов С.С., Любченко Л.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/653

Introduction. Malignant tumor is one of the leading factors of venous and arterial thrombosis. But there is no data on the need for a genetic testing protocol of cancer patients for genetic predisposition thrombotic conditions, despite the fact that a number of polymorphisms of hemostasis genes are considered to be unconditionally proven factors of high cumulative thrombogenic risk, and proteins encoded by these genes are direct links in the cascades of pathological hypercoagulation in neoplastic processes.

Aim. To identify groups of high genetic risk of thrombotic complications among patients with malignant thoracoabdominal tumors.

Materials and methods. The study included 223 patients with malignant tumors of the lung, stomach, esophagus, operated in the Department of Thoracic Oncology of the N.N. Blokhin National Research Center of Oncology in 2018–2019. The study groups consisted of patients with myocardial infarction (n = 62), ischemic stroke (n = 24), venous thrombosis/ venous thromboembolic complications (n = 40), patients without cardiovascular diseases, but with a family history burdened by cardiovascular diseases (n = 33). The control group included 81 patients.

Results. Among patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization, a statistically significant difference was determined in the frequency of carriage of the heterozygous genotype FV 1691GA (Arg506Gln) in patients who had a myocardial infarction (χ2 = 4.0; p = 0.046), who had venous thrombosis (χ2 = 4.118; p = 0.043), in the group of patients with burdened with a family history (χ2 = 4.997; p = 0.026) in comparison with the control group. Statistically significant difference in the frequency of carriage of the heterozygous variant of the mutation in the FII G20210A gene relative to the control group, it was determined in the group of patients who had an acute cerebrovascular accident (χ2 = 6.881; p = 0.009) and among patients with a burdened history (χ2 = 7.563; p = 0.006).

Conclusion. In order to assess the risk of development and prevention of thrombotic complications in the perioperative period in patients with malignant thoracoabdominal tumors, who have suffered myocardial infarction, ischemic stroke, venous thrombosis/venous thromboembolic complications, as well as patients without cardiovascular pathology, but with thrombotic conditions in relatives of the first degree, it is advisable to perform DNA diagnostics at the prehospital stage to identify of gene polymorphisms FII G20210A and FV G1691A (Arg506Gln).

Введение. Злокачественная опухоль является одним из ведущих факторов развития как венозного, так и артериального тромбоза. Несмотря на то что нет данных о необходимости диагностического тестирования онкологических больных на генетическую предрасположенность к тромботическим состояниям, ряд полиморфизмов генов системы гемостаза относят к доказанным факторам высокого кумулятивного тромбогенного риска, а белки, кодируемые этими генами, являются непосредственными звеньями в каскадах патологической гиперкоагуляции при неопластических процессах.

Цель исследования – выявить среди пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации больных с высоким генетическим риском развития тромботических осложнений.

Материалы и методы. Для выявления однонуклеотидных полиморфных вариантов генов протромбина (FII G20210A) и проакцелерина (FV G1691A (Arg506Gln)) 223 больным раком легкого, желудка и пищевода, прооперированным в 2018–2019 гг. в отделении торакальной онкологии Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, выполнено ДНК-тестирование. В исследуемые группы вошли пациенты, перенесшие инфаркт миокарда (n = 62), ишемический инсульт (n = 24), а также пациенты с венозными тромбоэмболическими осложнениями (n = 40) и без сердечно-сосудистой патологии, но с их наличием в семейном анамнезе (n = 33). В контрольную группу включен 81 пациент.

Результаты. Определена статистически значимая разница в частоте носительства гетерозиготного генотипа FV 1691GA (Arg506Gln) у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших инфаркт миокарда (χ2 = 4,0; p = 0,046), венозный тромбоз/тромбоэмболию легочной артерии (χ2 = 4,118; p = 0,043), и у больных с отягощенным семейным анамнезом (χ2 = 4,997; p = 0,026) по сравнению с контрольной группой. Cтатистически значимая разница в частоте носительства гетерозиготного варианта мутации в гене FII G20210A относительно контрольной группы выявлена у пациентов, перенесших ишемический инсульт (χ2 = 6,881; p = 0,009), а также у пациентов с отягощенным семейным анамнезом (χ2 = 7,563; p = 0,006).

Заключение. Для оценки риска развития и дальнейшей профилактики тромботических осложнений в периоперационном периоде больным злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесшим инфаркт миокарда, ишемический инсульт, венозные тромбоэмболические осложнения, а также пациентам без выраженной сердечно-сосудистой патологии, но с тромботическими состояниями у родственников 1-й степени на догоспитальном этапе целесообразно выполнять ДНК-диагностику для выявления полиморфизмов генов FII G20210A и FV G1691A (Arg506Gln).

factor V Leidenprothrombin G(20210)A mutationmalignant thoracoabdominal tumorsmyocardial infarctionischemic strokevenous thromboembolismмутация Лейденамутация протромбина G(20210)Aзлокачественные опухоли торакоабдоминальной локализацииинфаркт миокардаишемический инсультвенозный тромбоэмболизмThe study was conducted without sponsorshipИсследование проведено без спонсорской поддержкиSuvorin P.A., Khoronenko V.E., Zharkov P.A., Baskakov D.S. Prevention of venous thromboembolism in cancer patients. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gercena = Oncology. P.A. Herzen Journal 2017;6(1):71–5. (In Russ.). DOI: 10.17116/onkolog20176171-75Суворин П.А., Хороненко В.Э., Жарков П.А., Баскаков Д.С. Профилактика венозных тромбоэмболий у онкологических больных. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2017;6(1):71–5. DOI: 10.17116/onkolog20176171-75Momot A.P. The problem of thrombophilia in clinical practice. Rossijskij zhurnal detskoj gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2015;2(1):36–48. (In Russ.). DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-36-48Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(1):36–48. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-36-48Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombo-philia testing. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2020 Mar 26. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/ng158.Ye Z., Liu E.H.C., Higgins J.P.T. et al. Seven hemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet 2006;367(9511):651–8. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)68263-9Kathiresan S., Voight B.F., Purcell S. et al. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants. Nat Genet 2009;41(3):334–41. DOI: 10.1038/ng.327Mannucci P.M., Asselta R., Duga S. et al. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease. J Thromb Haem 2010;8(10):2116–21. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.03982.xZdravkovic S., Wienke A., Pedersen N.L. et al. Heritability of death from coronary heart disease: a 36-year follow-up of 20 966 Swedish twins. J Intern Med 2002;252(3):247–54. DOI: 10.1046/j.1365-2796.2002.01029.xDe Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients. Blood 1998;91(10):3562–5.Rallidis L.S., Gialeraki A., Tsirebolos G. et al. Prothrombotic genetic risk factors in patients with very early ST-segment elevation myocardial infarction. J Thromb Thrombolysis 2017;44(2):267–73. DOI: 10.1007/s11239-017-1520-2Heit J.A. Thrombophilia: clinical and laboratory assessment and manajement. In: Consultative hemostasis and thrombosis. Ed. by C.S. Kitchens, C.M. Kessler, B.A. Konkle. 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2013. Pp. 205–39.Wun T., White R.H. Epidemiology of cancer-related venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haemotol 2009;22(1):9–23. DOI: 0.1016/j.beha.2008.12.001Shaib W., Deng Y., Zilterman D. et al. Assessing risk and mortality of venous thromboembolism in pancreatic cancer patients. Anticancer Res 2010;30(10):4261–4.Simonova O.V. Treatment of cancer-associated thrombosis: from recommendations to real clinical practice. Klinicheskaya onkologiya = Clinical Oncology 2019;21(1):60–5. (In Russ.). DOI: 10.26442/18151434.2019.1.190247Сомонова О.В. Лечение рак-ассоциированного тромбоза: от рекомендаций к реальной клинической практике. Клиническая онкология 2019;21(1):60–5. DOI: 10.26442/18151434.2019.1.190247Somonova O.V., Antukh E.A., Vardanyan A.V. et al. Practical recommendations for the prevention and treatment of thromboembolic complications in cancer patients. Zlokachestvenny`e opuxoli: Prakticheskie rekomendacii RUSSCO = Malignant tumors: Practical Recommendations of RUSSCO #3s2 2022(12):159–70. (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-159-170Сомонова О.В., Антух Э.А., Варданян А.В. и др. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2 2022(12):159–70. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-159-170Korolyova A.A., Gerasimov S.S., Kononets P.V., Lyubchenko L.N. The role of polymorphisms of blood coagulation genes in the development of myocardial infarction in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization. Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology 2020;22(4):66–70. (In Russ.).Королева А.А., Герасимов С.С., Кононец П.В., Любченко Л.Н. Роль полиморфизмов генов свертывающей системы крови в развитии инфаркта миокарда у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации. Современная онкология 2020;22(4):66–70.Korolyova A.A., Gerasimov S.S., Lyubchenko L.N. Molecular genetic determinants of arterial thrombosis in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization. MD-ONCO 2022;2(4):46– 55. (In Russ.). DOI: 10.17650/2782-3202-2022-2-4-46-55Королева А.А., Герасимов С.С., Любченко Л.Н. Молекулярногенетические детерминанты артериального тромбоза у больных злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации. MD-ONCO 2022;2(4):46–55. DOI: 10.17650/2782-3202-2022-2-4-46-55Korolyova A.A., Gerasimov S.S., Kononets P.V., Lyubchenko L.N. Evaluation of the role of polymorphisms of hemostasis genes in the development of venous thrombosis and pulmonary embolism in the perioperative period in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization. Klinicheskaya i eksperiental’naya hirurgiya. Zhurnal imeni akademika B.V. Petrovskogo = Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal 2021;9(1):55–62. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-1-55-62Королева А.А., Герасимов С.С., Кононец П.В., Любченко Л.Н. Оценка роли полиморфизмов генов системы гемостаза в развитии венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии в периоперационном периоде у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал им. академика Б.В. Петровского 2021;9(1):55–62. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-1-55-62Korolyova A.A., Gerasimov S.S., Lyubchenko L.N. Molecular genetic risk factors for ischemic stroke in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization. Sibirskij onkologicheskij zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2023;22(1):66–73. (In Russ.).Королева А.А., Герасимов С.С., Любченко Л.Н. Молекулярногенетические факторы риска развития ишемического инсульта у больных злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации. Сибирский онкологический журнал 2023;22(1):66–73.Makaczariya A.D., Biczadze O.V. Thrombophilia and antithrombotic therapy in obstetric practice. Moscow, 2003. (In Russ.).Макацария А.Д., Бицадзе О.В. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М., 2003.Zoller B., Dahlback B., Garcia D.F. Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica 1999;84(1):59–70.Rey E., Garnean P., David M. et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placenta-medicated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized coutrolled trial. J Thromb Haemost 2009;7(1):58–64. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2008.03230.xCaprini J.A., Glase C.J., Anderson C.B., Hathaway K. Laboratory markers in the diagnosis of venus thromboembolism. Circulation 2004;109(12):14–8. DOI: 10.1161/01.CIR.0000122869.59485.36Aznar J., Mira Y., Vaya A. et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb Haemost 2004;91(5):1031–4. DOI: 10.1160/TH03-11-0690Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18000 cases and 58000 controls. Arch Neurol 2004;61(11): 1652–61. DOI: 10.1001/archneur.61.11.1652Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. Thromb J 2006; 4:15. DOI: 10.1186/1477-9560-4-15Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C pathway. Blood 2007;109(8):3161–72. DOI: 10.1182/blood-2006-09-003004Pabinger I., Ay C., Dunkler D. et al. Factor V Leiden mutation increases the risk for venous thromboembolism in cancer patients – results from the Vienna Cancer And Thrombosis Study (CATS). J Thromb Haemost 2015;13(1):17–22.Catto A., Carter A., Ireland H. et al. Factor V Leiden gene mutation and thrombin generation in relation to the development of acute stroke. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15(6):783–5. DOI: 10.1161/01.atv.15.6.783Aznar J., Mira Y., Vaya A. et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb Haemost 2004;91(5):1031–4. DOI: 10.1160/TH03-11-0690Lalouschek W., Aull S., Series W. et al. The prothrombin G20210A mutation and factor V Leiden mutation in patients with cerebrovascular disease. Blood 1998;92(2):704–5.Nowak-Gottl U., Strater R., Heinecke A. et al. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood. Blood 1999;94(11):3678–82.Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18 000 cases and 58 000 controls. Arch Neurol 2004;61(11):1652–61. DOI: 10.1001/archneur.61.11.1652Momot A.P., Nikolaeva M.G., Elykomov V.A. et al. The value of the resistance of factor Va to activated protein C in the mutation of FVL(1691)GA for the development of thrombosis. Medicinskij alfavit = Medical Alphabet 2018;1(5):21–4. (In Russ.).Момот А.П., Николаева М.Г., Елыкомов В.А. и др. Значение величины резистентности фактора Va к активированному протеину С при мутации FVL(1691)GA для развития тромбозов. Медицинский алфавит 2018;1(5):21–4.Zotova I.V., Zatejshhikov D.A. Hereditary thrombophilia and venous thromboembolic complications: rules of testing in clinical practice. Russian Rossijskij kardiologicheskij zhurnal = Journal of Cardiology 2020;25(S3):55–61. (In Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2020Зотова И.В., Затейщиков Д.А. Наследственная тромбофилия и венозные тромбоэмболические осложнения: правила тестирования в клинической практике. Российский кардиологичес кий журнал 2020;25(S3):55–61. DOI: 10.15829/1560-4071-2020Segers O., Simioni P., Tormene D., Castoldi E. Influence of single nucleotide polymorphisms on thrombin generation in factor V Leiden heterozygotes. Thromb Haemost 2014;111(3):438–46. DOI: 10.1160/TH13–05–0360Kojima T., Takagi A., Murata M., Takagi Y. Antithrombin resistance: a new mechanism of inherited thrombophilia. Rinsho Ketsueki 2015;56(6):632–8. DOI: 10.11406/rinketsu.56.632Dargaud Y., Treciak M., Bordet J. Use of calibr binography +/– thrombomodulin to recognize the prothrombotic phenotype. Thromb Haemost 2006;96(5):562–7.Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88(10):3698–703.Leroyer C., Mercier B., Oger E. et al. Prevalence of 20210 A allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patients. Thromb Haemost 1998;80(1):49–51.Emmerich J., Rosendaal F.R., Cattaneo M. et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism – pooled analysis of 8 casecontrol studies including 2310 cases and 3204 controls. Study group for pooledanalysis in venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001;86(3):809–16.Gehring N.H., Frede U., Neu-Yilik G. et al. Increased efficiency of mRNA 3’ end formation: a new genetic mechanism contributing to hereditary thrombophilia. Nat Genet 2001;28(4):389–92. DOI: 10.1038/ng578Bosler D., Mattson J., Crisan D. Phenotypic heterogeneity in patients with homozygous prothrombin 20210AA genotype. J Mol Diagn 2006;8(4):420–5. DOI: 10.2353/jmoldx.2006.060014Korchagin V.I., Mironov K.O., Dribnokhodova O.P. et al. The role of genetic factors in the development of individual predisposition to ischemic stroke. Human Physiology 2017;43(8):886–97. DOI: 10.1134/S0362119717080047Klein L., Bhardwaj V., Gebara B. Cerebral venous sinus thrombosis in a neonate with homozygous prothrombin G20210A genotype. J Perinatol 2004;24(12):797–9. DOI: 10.1038/sj.jp.7211187Alatri A., Franchi F., Moia M. Homozygous G20210A prothrombin gene mutation without thromboembolic events: a case report. Thromb Haemost 1998;80(6):1028–9.Clinical recommendations. Ischemic stroke and transient ischemic attack in adults. 2022. (In Russ.). Available at: https://neurology. ru/o-centre/news/klinicheskie-rekomendacii-ishemicheskiy-insulti-tranzitornaya-ishemicheskaya-ataka-u-vzroslyh.html.Клинические рекомендации. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых. 2022. Доступно по: https://neurology.ru/o-centre/news/klinicheskie-rekomendacii-ishemicheskiy-insult-i-tranzitornaya-ishemicheskaya-ataka-u-vzroslyh.html.Nikolaeva M.G., Asafova N.N., Momot A.P. et al. Phenotypic manifestations of prothrombin mutation, genotype F2(20210)GA, in women of reproductive age. Flebologiya = Phlebology 2019;13(4):285–92. (In Russ.). DOI: 10.17116/flebo201913041285Николаева М.Г., Ясафова Н.Н., Момот А.П. и др. Фенотипические проявления мутации протромбина, генотип F2(20210) GA, у женщин репродуктивного возраста. Флебология 2019;13(4): 285–92. DOI: 10.17116/flebo201913041285Momot A.P., Nikolaeva M.G. Genetic thrombophilia and gestational complications. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology 2020;16(4):4–15. (In Russ.).Момот А.П., Николаева М.Г. Генетические тромбофилии и гестационные осложнения. Вестник гематологии 2020;16(4):4–15.Tafur A.J,. Dale G., Cherry M. et al. Prospective evaluation of protein C and factor VIII in prediction of cancer-associated thrombosis. Thromb Res 2015;136(6):1120–5. DOI: 10.1016/j.thromres.2015.10.004Vormittag R., Simanek R., Ay C. et al. High factor VIII levels independently predict venous thromboembolism in cancer patients: the cancer and thrombosis study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29(12):2176–81. DOI: 10.1161/ATVBAHA.109.190827Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H. et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993;342(8886–7):1503–6. DOI: 10.1016/s0140-6736(05)80081-9Kozinets G.I., Makarova V.A. Investigation of the blood system in clinical practice. Moscow: Triada-X, 1997. (In Russ.).Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование системы крови в клинической практике. М.: Триада-X, 1997.Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2009;7(1):301–4. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03394.xPisova N.V., Stepanova M.V. Thrombophilia associated with resistance to activated protein C: genetic polymorphisms and stroke. Nevrologicheskij zhurnal = Neurological Journal 2012;6:4–11. (In Russ.).Пизова Н.В., Степанова М.В. Тромбофилии, связанные с резистентностью к активированному протеину C: генетические полиморфизмы и инсульт. Неврологический журнал 2012;6:4–11.Nicolaes G.A.F., Dahlback B. Activated protein C resistance (FV Leiden) and thrombosis: factor V mutations causing hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin N Am 2003;17(1):37–61. DOI: 10.1016/s0889-8588(02)00097-7Loreto M.F., Martinis D.E., Corsi M.P. Coagulation and cancer: implications for diagnosis and management. Pathol Oncol Res 2000;6(4):302–12. DOI: 10.1007/BF03187336Cook R.M., Rondina M.T., Horton D.J. Rivaroxaban for the longterm treatment of spontaneous ovarian vein thrombosis caused by factor V Leiden homozygosity. Ann Pharmacother 2014;48(8):1055–60. DOI: 10.1177/1060028014533304Jehangir W., Enakuaa S., Udezi V. et al. Treatment for factor V Leiden, stuck between a rock and a hard place: a case report and review of literature. J Hematol 2014;3(2):43–5. DOI: 10.14740/jh149wHermans C., Eeckhoudt S., Lambert C. Dabigatran etexilate (Pradaxa®) for preventing warfarin-induced skin necrosis in a patient with severe protein C deficiency. Thromb Haemost 2012;107(6):1189–91. DOI: 10.1160/TH11-11-0788Borodina E.N., Bachurina M.A. A case of hereditary thrombophilia and warfarin necrosis of the skin. Permskij medicinskij zhurnal = Perm Medical Journal 2014;31(6):115–21. (In Russ.).Бородина Е.Н., Бачурина М.А. Случай наследственной тромбофилии и варфаринового некроза кожи. Пермский медицинский журнал 2014;31(6):115–21.