308010; 1 Kuibysheva St.; 308015; 85 Pobedy St.; Belgorod
308010; ул. Куйбышева, 1; Белгород; 308015; ул. Победы, 85; Белгород;
Sergey Sergeevich Demin
308010; 1 Kuibysheva St.; 308015; 85 Pobedy St.; Belgorod
Сергей Сергеевич Дёмин
308010; ул. Куйбышева, 1; 308015; ул. Победы, 85; Белгород;
308015; 85 Pobedy St.; Belgorod
308015; ул. Победы, 85; Белгород;
308015; 85 Pobedy St.; Belgorod
308015; ул. Победы, 85; Белгород;
The search for relevant sources was conducted in PubMed, Medline, Cochrane Library, eLIBRARY, and the NHGRI-EBI Catalog of GWAS. The analysis includes works published from January 2007 to December 2022. A total of 197 sources focused on the role of genetic factors in the development of BC were found. Search queries included data on associations of various molecular-genetic markers – germline mutations, and single nucleotide polymorphisms – with the formation of BC. From this body of work, 45 studies were included in the current review. The inclusion criterion for the analysis wasthe presence of GWAS data and associative studies conducted among patients with representative samples with the necessary power. Additionally, results characterizing the clinical-pathological significance (association with molecular subtypes of BC, therapy features, disease prognosis) of BC genetic factors were evaluated. Excluded from the analysis were data from associative studies of candidate genes for malignant breast neoplasms that are morphologically not carcinomas, performed on small (non-representative) patient samples and control groups. Mutations in genes with high and moderate penetrance (BRCA1/2, CHEK2, PALB2, etc.) are associated with the onset of BC in 5 % of cases. Among families with two or more members affected by BC, their share reaches only 30–40 %. GWAS data revealed the role of more than 180 polymorphic loci associated with BC, which determine a heritability rate of about 18 %. According to twin studies, this rate is 1.7 times higher, reaching 31 %. Meanwhile, the contribution of environmental factors is no more than 16 %. The proportion of unidentified hereditary factors in BC formation is about 8 %. However, contemporary studies of associations of various candidate genes (ESR1/2, IGF1, EGFR, VEGF, TNFα, MMPs, etc.), whose signaling pathways regulate BC tumor progression, show their involvement in carcinogenesis. Thus, the unknown heritability in BC formation may reach 40 %. The proportion of germline mutations in major BC predisposition genes in the population is low. Genetic variations within the same gene (e.g., BRCA1) show ethnic or territorial diversity. Nevertheless, a significant portion of BC heritability is determined by various candidate genes, whose role in forming individual BC risk is demonstrated by GWAS. Substantial evidence on the involvement of key carcinogenesis-regulating genes in BC development is being accumulated. Each of the three considered groups of genetic factors has important clinical-pathological significance and can influence the course and prognosis of the disease.
Поиск необходимых источников осуществлялся в системах PubMed, Medline, Cochrane Library, eLIBRARY и NHGRI-EBI Catalog of GWAS. В анализ включены работы, опубликованные в период с января 2007 г. по декабрь 2022 г. Найдены 197 источников, посвященных изучению роли генетических факторов в развитии РМЖ. Поисковые запросы включали данные об ассоциациях различных молекулярно-генетических маркеров – герминальных мутаций, а также однонуклеотидных полиморфизмов с формированием РМЖ. Из этой совокупности работ в настоящий обзор вошли 45 исследований. Критерием включения в анализ было наличие данных GWAS и ассоциативных исследований, выполненных на репрезентативных выборках пациентов с необходимой мощностью. Также оценивались результаты, характеризующие клинико-патологическое значение (связь с молекулярными подтипами РМЖ, особенностями терапии, прогнозом заболевания) генетических факторов РМЖ. Исключены из анализа данные ассоциативных исследований генов-кандидатов злокачественных новообразований молочной железы, морфологически не являющихся карциномами, в которые вошли малочисленные (нерепрезентативные) выборки пациентов и группы контроля. Мутации в генах с высокой и умеренной пенетрантностью (BRCA1/2, CHEK2, PALB2 и др.) в 5 % случаев связаны с возникновением РМЖ. При этом их доля среди семей, в которых 2 и более члена страдают РМЖ, достигает лишь 30–40 %. В рамках GWAS выявлена роль более 180 полиморфных локусов, ассоциированных с РМЖ, которые определяют показатель наследуемости в 18 % случаев. По итогам близнецовых исследований этот показатель в 1,7 раза выше и достигает 31 %. При этом вклад средовых факторов – не более 16 %. Доля неустановленных наследственных факторов в формировании РМЖ составляет примерно 8 %, Вместе с тем современные исследования ассоциаций различных генов-кандидатов (ESR1/2, IGF1, EGFR, VEGF, TNFα, MMPs и др.), чьи сигнальные пути регулируют опухолевую прогрессию РМЖ, показывают их вовлеченность в канцерогенез. Таким образом, неизвестная наследственность в формировании РМЖ может достигать 40 %. Доля герминальных мутаций основных генов предрасположенности к РМЖ в популяции невысока, при этом генетические изменения внутри одного и того же гена (например, BRCA1) демонстрируют этническое или территориальное разнообразие. Вместе с тем значительная часть наследуемости РмЖ определяется различными генами-кандидатами, роль которых в формировании индивидуального риска РМЖ продемонстрирована GWAS. Активно накапливается фактический материал по вовлеченности основных генов-регуляторов канцерогенеза в развитие РМЖ. каждая из трех рассмотренных групп генетических факторов имеет большое клинико-патологическое значение и способна влиять на течение и прогноз заболевания.