Introduction. Worldwide, cervical cancer is the 4th most common cancer in women, and morbidity continues to grow. Supposedly, development of human papilloma virus-associated cervical cancer depends on genetic and epigenetic factors, but molecular pathogenesis of this pathology has not yet been established. Recently obtained data show that germline substitutions not only increase the risk of cancer but also affect tumor progression and form the picture of somatic changes in this malignant neoplasm.Aim. To investigate germline variants of the MTHFR, MET and CHEK2 genes and evaluate their significance in development of genetic predisposition towards cervical cancer.Materials and methods. DNA of 108 women with cervical cancer was analyzed. The comparison group included 51 patients with human papilloma virus elimination and 333 relatively healthy women. In the patient cohort, an analysis was performed using next-generation sequencing (NGS) and a custom panel aimed at genes participating in tumor designed by us. Additionally, clinical significance of the identified substitutions was evaluated using literature data, databases and bioinformatics methods. Additional association studies were performed for с.677С>Т and с.1298A>C variants of the MTHFR gene, c.2962C>T variant of the MET gene, с.972G>C variant of the CHEK2 gene.Results. It was observed that polymorphic variants с.972G>C and c.1312С>A of the CHEK2 gene have pathogenic potential. Among 11 substitutions in the MET gene identified during the study, variants c.2962C>T, c.2975C>T and c.3895G>C are liable to be pathogenic. Correlations between T locus allele c.2962C>T of the MET gene (p = 0.002; χ2 = 9.8) and C locus allele с.972G>C of the CHEK2 gene (p = 0.05; χ2 = 3.8) with the risk of cervical cancer development were found.Conclusion. During the study, a group of germline substitutions in the MTHFR, MET and CHEK2 genes with unclear clinical significance was identified. It was shown that substitutions с.972G>C and c.1312С>A in the CHEK2 gene and c.2962C>T, c.2975C>T, c.3895G>C in the MET gene have pathogenic potential in the context of cervical cancer. Additionally, previously unknown associations between loci c.2962C>T of the MET gene and с.972G>C of the CHEK2 gene with this pathology were described.
Введение. Рак шейки матки по распространенности занимает 4-е место среди злокачественных новообразований у женщин в мире, и заболеваемость им неуклонно растет. предполагается, что формирование ассоциированного с вирусом папилломы человека рака шейки матки зависит от генетических и эпигенетических факторов, однако молекулярный патогенез данной патологии еще не установлен. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что герминальные замены не только увеличивают риск развития рака, но и влияют на прогрессирование опухоли и формируют картину соматических изменений при злокачественном новообразовании.Цель исследования – поиск герминальных вариантов генов MTHFR, MET и CHEK2 и оценка их значимости в формировании генетической предрасположенности к раку шейки матки.Материалы и методы. проанализирована ДНк 108 женщин с раком шейки матки. В группу сравнения вошла 51 пациентка с элиминацией вируса папилломы человека и 333 условно здоровых женщины. В когорте больных проведено исследование с использованием методов секвенирования нового поколения (next generation sequencing NGS) и разработанной нами кастомной панели, нацеленной на гены, участвующие в опухолеобразовании. Также проанализирована клиническая значимость выявленных замен на основе данных литературы, баз данных и с помощью биоинформатических методов. Для вариантов с.677С>Т и с.1298A>C гена MTHFR, c.2962C>T гена MET, c.972G>C гена CHEK2 проведены дополнительные ассоциативные исследования.Результаты. Выявлено, что полиморфные варианты с.972G>C и c.1312С>A гена CHEK2 обладают патогенным потенциалом. из 11 обнаруженных в результате исследования замен в гене MET варианты c.2962C>T, c.2975C>T и c.3895G>C являются вероятно патогенными. Выявлена ассоциация аллеля T локуса c.2962C>T гена MET (p = 0,002; χ2 = 9,8) и аллеля С локуса с.972G>C гена CHEK2 (p = 0,05; χ2 = 3,8) с риском развития рака шейки матки.Заключение. В ходе исследования выявлена группа герминальных замен в генах MTHFR, MET и CHEK2 с неясным клиническим значением. Определено, что патогенный потенциал в отношении формирования рака шейки матки имеют замены с.972G>C и c.1312С>A гена CHEK2 и c.2962C>T, c.2975C>T, c.3895G>C гена MET. Также выявлены ранее не описанные ассоциации локусов c.2962C>T гена MET и с.972G>C гена CHEK2 с данной патологией.