Maksim Evgenievich Melnikov
2, Litovskaya St., Saint Petersburg 194100
Максим Евгеньевич Мельников
194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
2, Litovskaya St., Saint Petersburg 194100
68 Leningradskaya St., Pesochny Settlement, Saint Petersburg 197758
194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
197758 Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68
2, Litovskaya St., Saint Petersburg 194100
194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
2, Litovskaya St., Saint Petersburg 194100
194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
2, Litovskaya St., Saint Petersburg 194100
194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Cells of neuroblastoma, soft tissue sarcomas, osteosarcoma, Ewing’s sarcoma and some other tumors in children and adults are able to express disialogangliside GD2. The introduction of anti-GD2 monoclonal antibodies into neuroblastoma treatment protocols has improved outcomes. Studies of the effectiveness of using anti-GD2 monoclonal antibodies in other tumors are also underway.
In this review, we describe the main cellular and molecular processes occurring during passive anti-GD2 immunotherapy in pediatric tumors, as well as the factors that can affect them. We concluded that the leading role belongs to antibody-dependent cellular cytotoxicity realized by natural killers via the classical mechanism with the induction of caspase-dependent apoptosis, as well as macrophages, neutrophils through phagocytosis, trogocytosis and direct cytotoxicity. Efficient phagocytosis is promoted by expression of calreticulin by tumor cells and LRP1 receptor by phagocytes, while expression of CD47 by tumor cells and its interaction with SIRPα on phagocytes contribute to evasion of phagocytosis. In parallel, activation of T-cell adaptive immune response occurs. The use of granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors can enhance cytotoxicity. Addition of exogenous interleukin 2 does not improve the effectiveness of treatment, and the use of interleukins 15 and 21 enhances cytotoxicity in vitro, which requires clinical trials. Complement-dependent cytotoxicity probably does not affect the therapeutic efficacy of passive anti-GD2 immunotherapy. Tumor microenvironment and molecular features of immunocompetent cells can affect anti-GD2-mediated cytotoxicity, especially when used in combination with programmed cell death 1 (PD-1) inhibitors, thus, further study of this issue is especially relevant. Anti-GD2 monoclonal antibodies directly reduce the proliferative activity and induce apoptosis of tumor cells by inhibiting signaling pathways (mainly PI3K/Akt/mTOR), transcription factors, focal adhesion complexes, and integrins. Mechanisms for inducing mitochondria-dependent cell death, which has signs of apoptosis and necrosis, are also probable.
Клетки нейробластомы, сарком мягких тканей, остеосаркомы, саркомы Юинга и некоторых других опухолей у детей и взрослых способны экспрессировать дисиалоганглизид GD2. Включение в протоколы терапии нейробластомы анти-GD2-моноклональных антител позволило улучшить результаты лечения. проводятся исследования эффективности использования этих моноклональных антител и при других опухолях.
В данном обзоре описаны основные клеточные и молекулярные процессы, происходящие при пассивной анти-GD2 иммунотерапии при опухолях детского возраста, а также факторы, способные повлиять на них. Мы пришли к выводу, что ведущую роль в развитии цитотоксичности играет антителозависимая клеточная цитотоксичность, реализуемая естественными киллерами по классическому механизму с индукцией каспазазависимого апоптоза, а также макрофагами и нейтрофилами посредством фагоцитоза, трогоцитоза и прямой цитотоксичности. Эффективному фагоцитозу способствует экспрессия кальретикулина опухолевыми клетками и рецептора LRP1 фагоцитами, а уклонению от фагоцитоза – экспрессия опухолевыми клетками CD47 и его взаимодействие с SIRPα на фагоцитах. параллельно происходит активация Т-клеточного адаптивного иммунного ответа. использование гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов может усиливать цитотоксичность. Добавление экзогенного интерлейкина 2 не повышает эффективность лечения, а применение интерлейкинов 15 и 21 усиливает цитотоксичность in vitro, что требует проведения клинических исследований. комплементзависимая цитотоксичность, вероятно, не оказывает влияния на терапевтическую эффективность пассивной анти-GD2-иммунотерапии. Опухолевое микроокружение и молекулярные особенности иммунокомпетентных клеток могут влиять на анти-GD2 опосредованную цитотоксичность, особенно при совместном использовании анти-GD2 моноклональных антител и ингибиторов рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1). Таким образом, дальнейшее изучение данного вопроса особенно актуально. Анти-GD2-моноклональные антитела могут снижать пролиферативную активность и индуцировать апоптоз опухолевых клеток путем ингибирования сигнальных путей (главным образом PI3K/Akt/mTOR), транскрипционных факторов, комплексов фокальной адгезии и интегринов. Вероятны и механизмы индукции митохондриальнозависимой клеточной гибели, имеющей признаки апоптоза и некроза.