Advances in Molecular OncologyAdvances in Molecular OncologyУспехи молекулярной онкологии2313-805X2413-3787Publishing House ABV Press80710.17650/2313-805X-2026-13-1-72-85RESEARCH ARTICLESЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleGermline pathogenic variants in Russian breast cancer patients revealed by whole-genome sequencingСпектр герминальных патогенных вариантов у российских пациенток с диагностированным раком молочной железы, выявленный по результатам полногеномного секвенированияhttps://orcid.org/0000-0002-2835-5992NemtsovaM. V.НемцоваМарина Вячеславовна
Russian Federation
nemtsova@evogenlab.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1581-9118MakarovaM. V.МакароваМария Владимировна
Russian Federation
makarova@evogenlab.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5296-0068ByakhovaM. M.БяховаМария Михайловна
Russian Federation
biakhovamm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3573-8342DanishevichA. M.ДанишевичАнастасия Михайловна
Russian Federation
a.danishevich@mknc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4845-4701MishinaO. S.МишинаОлеся Сергеевна
Russian Federation
mishina@evogenlab.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6556-163XBelenikinM. S.БеленикинМаксим Сергеевич
Russian Federation
belenikin@evogenlab.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0653-3655KrinitsinaA. A.КриницынаАнастасия Александровна
Russian Federation
krinitsina@evogenlab.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2534-8463SagaydakO. V.СагайдакОлеся Владимировна
Russian Federation
sagaydak@evogenlab.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8433-0837SemenovaA. B.СеменоваАнна Борисовна
Russian Federation
asemenova81@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0008-8664-7310BabadzhanovaCh. V.БабаджановаЧинчи Владимировна
Russian Federation
babadzhanovacv@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0009-8966-9694ShatalovaM. Yu.ШаталоваМарина Юрьевна
Russian Federation
marina-gorodnova2014@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3119-7673BodunovaN. A.БодуноваНаталья Александровна
Russian Federation
n.bodunova@mknc.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3107-3731KhatkovI. E.ХатьковИгорь Евгеньевич
Russian Federation
i.hatkov@mknc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6619-6179GalkinV. N.ГалкинВсеволод Николаевич
Russian Federation
vsgalkin@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0008-3455-493XGadzhyevaS. M.ГаджиеваСаида Мердановна
Russian Federation
zdrav@mos.ruLLC “Evogen”ООО «Эвоген»City Clinical Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы»A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center of the Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»Moscow Healthcare DepartmentДепартамент здравоохранения г. Москвы16032026131728522082025Copyright ©; 2026, Nemtsova M.V., Makarova M.V., Byakhova M.M., Danishevich A.M., Mishina O.S., Belenikin M.S., Krinitsina A.A., Sagaydak O.V., Semenova A.B., Babadzhanova C.V., Shatalova M.Y., Bodunova N.A., Khatkov I.E., Galkin V.N., Gadzhyeva S.M.Copyright ©; 2026, Немцова М.В., Макарова М.В., Бяхова М.М., Данишевич А.М., Мишина О.С., Беленикин М.С., Криницына А.А., Сагайдак О.В., Семенова А.Б., Бабаджанова Ч.В., Шаталова М.Ю., Бодунова Н.А., Хатьков И.Е., Галкин В.Н., Гаджиева С.М.2026Nemtsova M.V., Makarova M.V., Byakhova M.M., Danishevich A.M., Mishina O.S., Belenikin M.S., Krinitsina A.A., Sagaydak O.V., Semenova A.B., Babadzhanova C.V., Shatalova M.Y., Bodunova N.A., Khatkov I.E., Galkin V.N., Gadzhyeva S.M.Немцова М.В., Макарова М.В., Бяхова М.М., Данишевич А.М., Мишина О.С., Беленикин М.С., Криницына А.А., Сагайдак О.В., Семенова А.Б., Бабаджанова Ч.В., Шаталова М.Ю., Бодунова Н.А., Хатьков И.Е., Галкин В.Н., Гаджиева С.М.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/807

Introduction. In 20–25 % of cases of patients with hereditary forms of breast cancer (BC), pathogenic variants of the BRCA1 and BRCA2 genes predisposing to BC and ovarian cancer can be identified. Based on the results of previous Russian studies, a simple and inexpensive testing system using real-time polymerase chain reaction consisting of the 8 most frequently identified variants (mutations) in the BRCA1 and BRCA2 genes was developed. The use of targeted panels for high-throughput sequencing and whole genome sequencing for diagnosis of hereditary BC led to identification of a number of genes with pathological variants causing this pathology in patients and their relatives.

Aim. To evaluate the profile and frequency of pathological variants in genes associated with tumor development in Russian patients with BC.

Materials and methods. Analysis of the results of whole genome sequencing of samples from 1514 patients with BC and 5163 individuals without oncological diseases (control group) was performed.

Results. A spectrum of mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, as well as pathogenic variants in other genes, were identified. Based on the results of whole genome sequencing a new panel was developed consisting of 10 most common mutations in the BRCA1, BRCA2, АТМ and PALB2 genes. Additionally, significant associations between pathogenic variants in the ATM gene with estrogen-positive luminal BC (р = 0.034) and pathogenic variants in the BRCA1 gene with triple negative BC (p < 0.001) were found.

Conclusion. In accordance with the obtained data, the new panel of the most common pathogenic variants includes BRCA1 (rs28897672, rs80357522, rs80357906, rs41293455, rs80358094), BRCA2 (rs28897756, rs80359604), АТМ (rs587782652) and PALB2 (rs180177143, rs515726123). Implementation of the new extended panel for identification of frequent mutations in Russian patients with BC in clinical practice will allow to identify up to 7.7 % of germline variants in a random sample.

Введение. В группе пациенток с наследственными формами рака молочной железы (РМЖ) в 20–25 % случаев могут выть выявлены патогенные варианты в генах предрасположенности к РМЖ и раку яичников – BRCA1 и BRCA2. На основе результатов ранее проведенных российских исследований разработана простая и недорогая система для тестирования с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени, состоящая из 8 наиболее часто определяемых вариантов (мутаций) в генах BRCA1 и BRCA2. Применение таргетных панелей для высокопроизводительного секвенирования и полногеномных методов секвенирования для диагностики наследственного РМЖ привело к обнаружению целого ряда генов, патогенные варианты в которых также являются причиной развития данной патологии у пациенток и их родственников.

Цель исследования – оценить структуру и частоту встречаемости патогенных вариантов в генах, ассоциированных с развитием опухолей, у российских пациенток с РМЖ.

Материалы и методы. Проведен анализ результатов полногеномного секвенирования образцов 1514 пациенток с РМЖ и 5163 лиц без онкологических заболеваний (контрольная группа).

Результаты. Выявлен спектр мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, а также патогенные варианты в других генах. По результатам полногеномного секвенирования сформирована новая панель, состоящая из 10 наиболее распространенных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, АТМ и PALB2. Также определена значимая связь патогенных вариантов в гене ATM c эстроген-положительным люминальным РМЖ (р = 0,034) и патогенных вариантов в гене BRCA1 с трижды негативным РМЖ (p < 0,001).

Заключение. В соответствии с полученными данными новая панель наиболее часто встречающихся патогенных вариантов включает BRCA1 (rs28897672, rs80357522, rs80357906, rs41293455, rs80358094), BRCA2 (rs28897756, rs80359604), АТМ (rs587782652) и PALB2 (rs180177143, rs515726123). Внедрение в диагностическую практику новой расширенной панели для поиска частых мутаций у российских пациенток с РМЖ позволит выявить до 7,7 % герминальных вариантов в неотобранной выборке.

breast cancerhereditary cancer syndromehereditary breast cancerBRCA1BRCA2whole genome sequencingpathogenic variantcommon mutationsрак молочной железынаследственный опухолевый синдромнаследственный рак молочной железыBRCA1BRCA2полногеномное секвенированиепатогенный вариантчасто встречющиеся мутацииThe study was funded by a Moscow Healthcare Department grant (agreement on grant provision in the form of subsidy from the Moscow budget to the City Clinical Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department, No. 1022/2 dated 24.12.2020; agreement on grant provision in the form of subsidy from the Moscow budget to the “Evogen” LLC No. 01-04-496 dated 29.12.2020 and No. 01-04-709 dated 28.09.2022).Исследование проведено за счет средств гранта Департамента здравоохранения г. Москвы (соглашение о предоставлении гранта в форме субсидии из бюджета г. Москвы ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы» № 1022/2 от 24.12.2020; соглашения о предоставлении гранта в форме субсидии из бюджета г. Москвы ООО «Эвоген» № 01-04-496 от 29.12.2020 и № 01-04-709 от 28.09.2022).Smolarz B., Nowak A.Z., Romanowicz H. Breast cancer-epidemiology, classification, pathogenesis and treatment (review of literature). Cancers (Basel) 2022;14(10):2569. DOI: 10.3390/cancers14102569Bellanger M., Zeinomar N., Tehranifar P., Terry M.B. Are global breast cancer incidence and mortality patterns related to country-specific economic development and prevention strategies? J Glob Oncol 2018;4:1–16. DOI: 10.1200/JGO.17.00207Malignant neoplasms in Russia in 2020 (morbidity and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMITS radiologii” Minzdrava Rossii, 2022. 252 p. (In Russ.).Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена; 2022. 252 с.Nielsen F.C., van Overeem Hansen T., Sørensen C.S. Hereditary breast and ovarian cancer: new genes in confined pathways. Nat Rev Cancer 2016;16(9):599–612. DOI: 10.1038/nrc.2016.72Zelli V., Compagnoni C., Cannita K. et al. Applications of next generation sequencing to the analysis of familial breast/ovarian cancer. High Throughput 2020;9(1):1. DOI: 10.3390/ht9010001Lavoro A., Scalisi A., Candido S. et al. Identification of the most common BRCA alterations through analysis of germline mutation databases: is droplet digital PCR an additional strategy for the assessment of such alterations in breast and ovarian cancer families? Int J Oncol 2022;60(5):58. DOI: 10.3892/ijo.2022.5349Bateneva E.I., Filipova M.G., Tyluydina A.S. et al. Results of genetic screening of the BRCA1 and BRCA2 gene germline mutations in breast cancer patients and ovarian cancer patients in the Russian population. Onkoginekogogiya = Oncogynecology 2015;3:34–9 (In Russ.).Батенева Е.И., Филиппова М.Г., Тюляндина А.С. и др. Результаты генетического скрининга герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и больных раком яичников в российской популяции. Онкогинекология 2015;3:34–9.Online Mendelian Inheritance in Man. Available at: https://omim.orgNational Center for Biotechnology Information. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/.VarSome. The Human Genomics Community. Available at: https://varsome.com/.Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015;17(5):405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30Daly M.B., Pal T., Maxwell K.N. et al. NCCN guidelines® insights: genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic, version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw 2023;21(10):1000–10. DOI: 10.6004/jnccn.2023.0051Breast Cancer Association Consortium. Breast cancer risk genes – association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med 2021;384(5):428–39. DOI: 10.1056/NEJMoa1913948Wendt C., Margolin S. Identifying breast cancer susceptibility genes: a review of the genetic background in familial breast cancer. Acta Oncol 2019;58(2):135–46. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1529428Apostolou P., Fostira F., Papamentzelopoulou M. et al. CHEK2 c.1100delC allele is rarely identified in Greek breast cancer cases. Cancer Genet 2015;208(4):129–34. DOI: 10.1016/j.cancergen.2015.02.006Breast cancer. Clinical recommendations of the Ministry of Health of Russia. (In Russ.). Available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/02/rak-molochnoj-zhelezy-2021.pdfРак молочной железы. Клинические рекомендации Минздрава России. Доступно по: https://oncology-association.ru/ wp-content/uploads/2021/02/rak-molochnoj-zhelezy-2021.pdfWunderle M., Gass P., Häberle L. et al. BRCA mutations and their influence on pathological complete response and prognosis in a clinical cohort of neoadjuvantly treated breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2018;171(1):85–94. DOI: 10.1007/s10549-018-4797-8Pavese F., Capoluongo E.D., Muratore M. et al. BRCA mutation status in triple-negative breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy: a pivotal role for treatment decision-making. Cancers (Basel) 2022;14(19):4571. DOI: 10.3390/cancers14194571Seca M., Narod S.A. Breast cancer and ATM mutations: treatment implications. Hered Cancer Clin Pract 2024;22(1):26. DOI: 10.1186/s13053-024-00300-9Najnin R.A., Al Mahmud M.R., Rahman M.M. et al. ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen. Cell Rep 2023;42(1):111909. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111909