Introduction. Ovarian cancer is characterized by high recurrence rate and chemoresistance, therefore identification of new markers for prognosis of disease progression and understanding of fundamental processes during oncogenic transformation remain important problems. Membrane phosphate transporter NaPi2b coded by the SLC34A2 gene is highly expressed in this pathology and serves as a target for antitumor therapy with monoclonal antibodies against МХ35 epitope. We have shown that availability of MX35 epitope depends on the conformation of its large extracellular domain determined by disulfide bonds (S-S-bonds) between cysteines in positions 303, 322, 328 and 350. Protein disulfide isomerase (PDI) family proteins regulate formation and rearrangement of S-S-bonds.
Aim. Network analysis of interactions between SLC34A2 and PDI family genes, as well as their products in samples of normal and tumor ovarian tissues for identification of key regulators of posttranslational modification of NaPi2b in tumor tissues.
Materials and methods. Data on interactions of the selected genes were obtained from the Gene Ontology, String, KEGG, Reactome, WikiPathways, InterPro and Pfam databases. Based on the information on co-expression and protein-protein interactions, networks of interactions between 16 genes of the PDI family and SLC34A2 gene and their products were constructed and analyzed.
Results. Topological analysis revealed absence of structural similarity of the networks (cophenetic correlation coefficient = 0.082), and in tumors specific key genes were identified: CASQ1, CASQ2, ERP29, PDIA5, TMX4 and SLC34A2. The main result is conflation of ERP29 and SLC34A2 genes into common functional module with reverse co-expression (Spearman’s rank correlation coefficient = –0.42; p <0.05) only in the tumor cell interaction network. This indicates potential role of ERP29 protein in pathological rearrangement of disulfide bonds of the NaPi2b extracellular domain and maintenance of availability of tumor-associated MX35 epitope in transformed cells.
Conclusion. Network analysis of the principal differences in interactions between PDI genes and SLC34A2 gene in normal conditions and in tumor transformation, interaction of ERP29 and SLC34A2 genes in particular, opens new possibilities for development of therapeutic strategies, including monoclonal antibodies, for ovarian cancer treatment.
Введение. Рак яичников характеризуется высокой частотой развития рецидивов и химиорезистентности, поэтому поиск новых маркеров для прогнозирования заболевания и понимания фундаментальных процессов при онкогенной трансформации клеток яичника остается актуальной задачей. Мембранный фосфатный транспортер NaPi2b, кодируемый геном SLC34A2, высоко экспрессируется при данной патологии и служит мишенью для противоопухолевой терапии моноклональными антителами, направленными против эпитопа МХ35. Мы показали, что доступность эпитопа МХ35 зависит от конформации его большого внеклеточного домена, обусловленной дисульфидными связями (S-S-связи) между цистеинами в положениях 303, 322, 328 и 350. Известно, что белки семейства дисульфид-изомераз (protein disulfide isomerase, PDI) регулируют образование и перестройку S-S-связей.
Цель исследования – сетевой анализ взаимодействий SLC34A2 и генов семейства PDI, а также их продуктов в образцах нормальной и опухолевой тканей яичников для выявления ключевых регуляторов посттрансляционной модификации NaPi2b в опухолевых клетках.
Материалы и методы. Из баз данных Gene Ontology, String, KEGG, Reactome, WikiPathways, InterPro и Pfam получены сведения о взаимодействиях продуктов отобранных генов. На основе информации о коэкспрессии и белок-белковых взаимодействиях построены и проанализированы сети взаимодействий для 16 генов семейства PDI и гена SLC34A2 и их продуктов.
Результаты. В ходе топологического анализа выявлено отсутствие структурного сходства сетей (коэффициент кофенетической корреляции = 0,082), при этом в опухолях специфически ключевыми оказались гены CASQ1, CASQ2, ERP29, PDIA5, TMX4 и SLC34A2. Важнейшим результатом является объединение генов ERP29 и SLC34A2 в общий функциональный модуль с обратной коэкспрессией (коэффициент корреляции Спирмена = –0,42; p <0,05) исключительно в сети взаимодействий в опухолевых клетках. Это указывает на потенциальную роль белка ERP29 в патологической перестройке дисульфидных связей внеклеточного домена NaPi2b и обеспечении доступности опухолеассоциированного эпитопа MX35 в трансформированных клетках.
Заключение. Сетевой анализ выявленных принципиальных различий во взаимодействиях генов PDI и гена SLC34A2 в норме и при опухолевой трансформации, в частности взаимодействие генов ERP29 и SLC34A2, открывает новые возможности для разработки терапевтических стратегий, в том числе для терапии моноклональными антителами рака яичников.