Introduction. Cell cycle dysregulation associated with errors in the CDK4 / 6-pRb signaling pathway is characteristic of many oncological diseases. The MM-D37K drug is an innovative chimeric peptide imitating endogenous inhibitor p16INK4a. Unlike traditional ATP-competitive (adenosine triphosphate) inhibitors, MM-D37K is highly selective. It consists of p16INK4a cytotoxic fragment and pANTP transport peptide promoting effective intracellular delivery. Results of preclinical studies showed high cytotoxic effect of MM-D37K in a wide variety of tumor cells and synergy with chemotherapeutic drugs.
Aim. To evaluate the effect of MM-D37K drug on biochemical characteristics of blood and to determine dose-limiting toxicity and maximal tolerable dose in patients with advanced solid tumors.
Materials and methods. The study was performed in accordance with the 3 + 3 escalation dose scheme. Starting MM-D37K dose was 7.5 mg / m2, further dose escalation for MM-D37K drug in the clinical trial was two-fold at each dosing level (7.5; 15; 30; 60; 120 and 240 mg / m2). The drug was administered intravenously 3 times a week for 2 weeks. Dose-limiting toxicity was evaluated according to the hematological and non-hematological toxicity criteria per the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.0 classification.
Results. Intravenous administration of MM-D37K in the dose range between 7.5 and 240 mg / m2 did not show signs of dose-limiting toxicity. There were no statistically significant differences in the analyzed laboratory, instrumental and diagnostic parameters during intravenous administration of the drug which allowed to conclude that the maximal tested dose of the MM-D37K drug 240 mg / m2 is safe and has satisfactory tolerability profile.
Conclusion. First clinical use of the new antitumor drug – targeted inhibitor of cyclin-dependent kinases 4 / 6 – MM-D37K in humans confirmed its safety and possibility of further clinical trials with the selected dose 240 mg / m2.
Введение. Дисрегуляция клеточного цикла, связанная с нарушениями сигнального пути CDK4 / 6-pRb, является характерной чертой многих онкологических заболеваний. Препарат MM-D37K – инновационный химерный пептид, имитирующий эндогенный ингибитор p16INK4a. В отличие от традиционных АТФ-конкурентных (АТФ – аденозинтрифосфат) ингибиторов, MM-D37K обладает высокой селективностью. Он состоит из цитотоксического фрагмента p16INK4a и транспортного пептида pANTP, обеспечивающего эффективную внутриклеточную доставку. Результаты доклинических исследований показали выраженное цитотоксическое действие MM-D37K на широкий спектр опухолевых клеток и синергетический эффект с химиотерапевтическими препаратами.
Цель исследования – оценить влияние препарата MM-D37K на биохимические показатели крови, а также определить дозолимитирующую токсичность и максимально-переносимую дозу у пациентов с распространенными солидными опухолями.
Материалы и методы. Исследование проводилось по схеме эскалации дозы «3 + 3». Начальная доза MM-D37K составила 7,5 мг / м2, дальнейшая эскалация дозы препарата MM-D37K в клиническом исследовании происходила двукратно на каждом уровне дозирования (7,5; 15; 30; 60; 120 и 240 мг / м2). Препарат вводили внутривенно 3 раза в неделю в течение 2 нед. Дозолимитирующая токсичность оценивалась по критериям гематологической и негематологической токсичности согласно классификации Национального института рака (National Cancer Institute, NCI) США Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.0.
Результаты. При внутривенном введении MM-D37K в монорежиме в диапазоне доз от 7,5 до 240 мг / м2 признаков дозолимитирующей токсичности не зафиксировано. Статистически значимых различий в анализируемых лабораторных и инструментально-диагностических показателях на фоне внутривенного введения исследуемого препарата обнаружено не было, что позволило сделать заключение о безопасности и удовлетворительном профиле переносимости максимально протестированной дозы препарата MM-D37K – 240 мг / м2.
Заключение. При первом клиническом применении у человека нового противоопухолевого препарата, таргетного ингибитора циклинзависимых киназ 4 / 6, MM-D37K подтверждены его безопасность и возможность дальнейших клинических испытаний при выбранной дозе 240 мг / м2.