Advances in Molecular OncologyAdvances in Molecular OncologyУспехи молекулярной онкологии2313-805X2413-3787Publishing House ABV Press87810.17650/2313-805X-2026-13-3-80-91REVIEW ARTICLESОБЗОРНЫЕ СТАТЬИReview ArticleClonal hematopoiesis of indeterminate potential in metastatic colorectal cancer: bidirectional regulation, systemic selection, and translational strategiesКлональный гемопоэз неопределенного потенциала при метастатическом колоректальном раке: двунаправленная регуляция, системная селекция и трансляционные стратегииhttps://orcid.org/0000-0002-0401-9900ShevchenkoValery E.ШевченкоВалерий Евгеньевич
Russian Federation
vshev2015@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9626-6847KushnirT. I.КушнирТ. И.
Russian Federation
vshev2015@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2694-5232GudkovaM. V.ГудковаМ. В.
Russian Federation
vshev2015@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1148-8051PolynovskiyA. V.ПолыновскийА. В.
Russian Federation
vshev2015@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0154-8604ArnotskayaN. E.АрноцкаяН. Е.
Russian Federation
vshev2015@yandex.ruN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России2209202613380910907202610082026Copyright ©; 2026, ABV-PressCopyright ©; 2026, АБВ-пресс2026ABV-PressАБВ-прессhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0/https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/878

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) is an age-related condition characterized by the expansion of hematopoietic stem cells harboring somatic mutations in the absence of overt hematological malignancies. Traditionally, CHIP has been viewed either as a driver of systemic inflammation or as a source of false-positive artifacts in liquid biopsy assays for solid tumors. This review systematizes the evidence for a reciprocal pathogenetic link – namely, the distant regulatory influence of metastatic colorectal cancer (mCRC) on the bone marrow microenvironment. We propose a conceptual model of a bidirectional “mCRC ↔ CHIP” interface, delineate the molecular mechanisms governing mutant clone selection under tumor-imposed pressure, and outline strategies to minimize diagnostic errors in circulating tumor DNA analysis.

Metastatic colorectal cancer acts as a systemic regulator of hematopoiesis. Chronic systemic inflammation induced by the secretion of tumor and metastasis mediators (interleukin (IL) 6, tumor necrosis factor α, granulocyte colony-stimulating factor), in combination with persistent oxidative stress, causes replicative exhaustion and apoptosis of normal hematopoietic stem cells. Under these conditions, CHIP clones carrying mutations in genes involved in epigenetic control (TET2, DNMT3A) and DNA damage response (TP53, PPM1D) acquire a selective fitness advantage. In the context of bidirectional regulation, hyperreactive myeloid cells originating from CHIP clones migrate to intestinal and hepatic tissues, where they establish pre-metastatic niches, promote angiogenesis (via vascular endothelial growth factor, matrix metallopeptidase 9), and suppress CD8+ T-cell activity (through programmed death ligand 1, indoleamine-2,3-dioxygenase). Standard platinum-based chemotherapy (FOLFOX) acts as an additional catalyst for the iatrogenic selection of TP53/PPM1D clones, whereas primary tumor resection de-escalates the inflammatory pressure on the bone marrow. CHIP compromises the specificity of liquid biopsy by generating false-positive signals for progression (TP53) and resistance (RAS) markers. The gold standard for overcoming this interference is paired buffy coat sequencing combined with fragmentomics-based approaches.

Disruption of the pathological “mCRC ↔ CHIP” axis through anti-cytokine therapy (IL-1β and IL-6 inhibitors) and the integration of onco-hematological monitoring into precision oncology may prevent tumor immune evasion, reduce the risk of secondary leukemias, and improve patient survival outcomes.

Клональный гемопоэз неопределенного потенциала (КГНП) – возрастное состояние, характеризующееся экспансией гемопоэтических стволовых клеток соматическими мутациями в отсутствие гематологических заболеваний. Традиционно КГНП рассматривается либо как фактор, индуцирующий системное воспаление, либо как источник ложноположительных артефактов при жидкостной биопсии солидных опухолей. В настоящем обзоре представлены систематизированные данные об обратной патогенетической связи – дистантном регуляторном влиянии метастатического колоректального рака (мКРР) на костномозговое микроокружение. Мы предлагаем концептуальную модель двунаправленного интерфейса «мКРР ↔ КГНП», детально описываем молекулярные механизмы селекции мутантных клонов под давлением опухоли и определяем стратегии минимизации диагностических ошибок при анализе циркулирующей опухолевой ДНК.

Метастатический колоректальный рак выступает в роли системного регулятора гемопоэза. Хроническое системное воспаление, индуцируемое секрецией медиаторов опухолью и ее метастазами (интерлейкина (IL) 6, фактора некроза опухоли α, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора), в сочетании с персистирующим окислительным стрессом вызывает репликативное истощение и апоптоз нормальных гемопоэтических стволовых клеток.

В этих условиях клоны КГНП с мутациями в генах эпигенетического контроля (TET2, DNMT3A) и ответа на повреждения ДНК (TP53, PPM1D) приобретают селективное преимущество (повышенную приспособленность). В рамках двунаправленной регуляции гиперреактивные миелоидные клетки, происходящие из КГНП, мигрируют в ткани кишечника и печени, где формируют преметастатические ниши, стимулируют ангиогенез (через фактор роста эндотелия сосудов и матриксную металлопротеиназу 9) и подавляют активность CD8+-Т-лимфоцитов (через лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1 и индоламин-2,3-диоксигеназу). Стандартная платиносодержащая химиотерапия по схеме FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин) выступает дополнительным катализатором ятрогенной селекции клонов TP53/PPM1D, тогда как удаление первичной опухоли уменьшает воспалительное давление на костный мозг. КГНП снижает специфичность жидкостной биопсии, создавая ложноположительные сигналы для маркеров прогрессии опухоли (TP53) и резистентности (RAS). «Золотым стандартом» преодоления этой интерференции является парное секвенирование лейкоцитарного слоя (paired buffy coat sequencing) в сочетании с методами фрагментомики.

Разрыв патологической оси – двунаправленного интерфейса «мКРР ↔ КГНП» – с помощью антицитокиновой терапии (ингибиторы IL-1β и IL-6) и внедрение онкогематологического мониторинга в прецизионную онкологию могут предотвратить уклонение опухоли от иммунного надзора, снизить риск развития вторичных лейкозов и улучшить показатели выживаемости.

colorectal cancerclonal hematopoiesis of indeterminate potentialtumor microenvironmentmetastasisliquid biopsyколоректальный ракклональный гемопоэз неопределенного потенциаламикроокружение опухолиметастазированиежидкостная биопсияМинистерство здравоохранения Российской ФедерацииMinistry of Health of the Russian Federation056-00012-24-02The work was carried out within the framework of the budget project on the topic “Development of a test system for the assessment and subsequent correction of the ferroptosis status in hematopoietic stem cells of the aging human body” (project No. NUYO-2025-0023).Работа выполнена в рамках бюджетного проекта по теме «Разработка тест-системы для оценки и последующей коррекции статуса ферроптоза в гемопоэтических стволовых клетках стареющего организма человека» (проект № NUYO-2025-0023).Jaiswal S., Ebert B. L. Clonal hematopoiesis in human aging and disease. Science 2019;366(6465):eaaw8445. DOI: 10.1126/science.aaw8445Genovese G., Kähler A.K., Handsaker R.E. et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med 2014;371(26):2477–87. DOI: 10.1056/NEJMoa1409405Jaiswal S., Natarajan P., Silver A.J. et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;377(2):111–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1701719Liu Y., Xi Z., Zhou J. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential as a predictor of colorectal cancer risk: insights from the uk biobank cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2025;34(3):405–11. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-24-1342Shevchenko V.E., Kushnir T.I., Gudkova M.V., Arnotskaya N.E. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and malignant neoplasms. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2025;12(3):26–35. DOI: 10.17650/2313-805X-2025-12-3-26-35Шевченко В.Е., Кушнир Т.И., Гудкова М.В., Арноцкая Н.Е. Клональный гемопоэз неопределенного потенциала и злокачественные новообразования // Успехи молекулярной онкологии 2025;12(3):26–35. DOI: 10.17650/2313-805X-2025-12-3-26-35Marshall C.H., Gondek L.P., Luo J., Antonarakis E.S. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential in patients with solid tumor malignancies. Cancer Res 2022;82(22):4107–13. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-0985Krishnan T., Solar Vasconcelos J.P., Titmuss E. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its association with treatment outcomes and adverse events in patients with solid tumors. Cancer Res Commun 2025;5(1):66–73. DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-24-0522Razavi P., Li B. T., Brown D.N. et al. High-intensity sequencing of circulating cell-free DNA and tumor tissue. Nat Med 2019;25(12):1928–37. DOI: 10.1038/s41591-019-0652-7Ptashkin J.A., Mandelker D.L., Coombs C.C. et al. Prevalence of clonal hematopoiesis mutations in tumor-only clinical sequencing. JAMA Oncol 2018;4(11):1589–93. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.2297Wong W.H., Ribeil J.A., Sola-Visner M. et al. Cytokine-mediated selective advantage of DNMT3A-mutant clonal hematopoiesis. Blood 2021;138(22):2195–205. DOI: 10.1182/blood.2021012340Meisel M., Hinterleitner R., Pacis A. et al. Microbial signals drive pre-leukemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host. Nature 2018;557(7706):580–4. DOI: 10.1038/s41586-018-0125-zCoombs C.C., Zehir A., Devlin S.M. et al. Therapy-related clonal hematopoiesis in patients with non-hematologic cancers. Cell Stem Cell 2017;21(3):374–82. DOI: 10.1016/j.stem.2017.07.010Gibson C.J., Lindsley R.C., Trost V. et al. Clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes after autologous stem cell transplantation for lymphoma. J Clin Oncol 2017;35(14):1598–605. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6712Malkots B., Stamatiou I., Panagiotopoulos E. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP): a model of mutation-driven thromboinflammation. Cancers (Basel) 2026;18(9):1326. DOI: 10.3390/cancers18091326Gondek L.P., Zheng Q., Marshall C.H. et al. TP53-mutant clonal hematopoiesis as a biomarker of resistance to therapy in solid tumors. JCO Precis Oncol 2021;5:1123–33. DOI: 10.1200/PO.20.00445Bolton K.L., Ptashkin J.A., Gao T. et al. Cancer therapy shapes the fitness landscape of clonal hematopoiesis. Nat Genet 2020;52(11):1219–26. DOI: 10.1038/s41588-020-00717-0Trowbridge J.J., Starczynowski D.T. Innate immune pathways and inflammation in MDS and AML. Leukemia 2021;35(11):3028–40. DOI: 10.1038/s41375-021-01399-5Zhang Q., Zhao K., Shen Q. et al. Tet2 is required to resolve inflammation by recruiting Hdac2 to specifically repress IL-6. Nature 2015;525(7569):389–93. DOI: 10.1038/nature15252Sano S., Oshima K., Wang Y. et al. Tet2-mediated clonal hematopoiesis accelerates heart failure development. J Am Coll Cardiol 2018;71(8):875–86. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.12.018Kahn J.D., Miller P.G., Silver A.J. et al. PPM1D-mutant clonal hematopoiesis is driven by cytotoxic chemotherapy. Blood 2021;138(24):2481–2. DOI: 10.1182/blood.2021011831Hsu J.I., Day A.M., Tasselli L. et al. PPM1D mutations in clonal hematopoiesis conferring competitive advantage under chemotherapy. Cell Stem Cell 2018;23(5):700–6. DOI: 10.1016/j.stem.2018.10.005Bettegowda C., Sausen M., Leary R.J. et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage colorectal cancer. Sci Transl Med 2014;6(224):224ra24. DOI: 10.1126/scitranslmed.3007094