Хроническое ультрафиолетовое облучение индуцирует развитие устойчивой резистентности клеток меланомы к противоопухолевым препаратам

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Меланома относится к группе наиболее злокачественных новообразований, отличающихся агрессивным ростом и активным метастазированием. при этом эффективность терапии, в первую очередь таргетной терапии, во многом ограничена быстрым развитием резистентности к препаратам.

Цель исследования – изучить влияние хронического ультрафиолетового (УФ) облучения на формирование субпопуляции устойчивых к УФ клеток меланомы, а также особенности клеточного сигналинга и чувствительность УФрезистентных клеток меланомы к действию противоопухолевых препаратов.

Материалы и методы. эксперименты проводились на культивируемых in vitro клетках меланомы А375. клетки культивировали в стандартной среде DMEM + 10 % FBS, анализ скорости роста клеток проводили с помощью МТТ-теста; выживаемость клеток после облучения анализировали с использованием колониеобразующего теста. Транскрипционную активность рецептора эстрогенов (ER) определяли методом репортерного анализа при трансфекции в клетки плазмиды, содержавшей ген-репортер люциферазы под контролем промотора с эстроген-респонсивным элементом. Для анализа экспрессии клеточных белков использовали метод иммуноблоттинга; сравнительный анализ экспрессии ERα и ERβ проводили с помощью иммунофлуоресцентного метода.

Результаты. Длительное УФ-облучение приводит к формированию УФ-резистентной субпопуляции клеток меланомы А375, отличающейся пониженной чувствительностью к таргетным (вемурафенибу) и гормональным (тамоксифену) препаратам на фоне повышенной экспрессии Snail – активатора эпителиально-мезенхимального перехода и при отсутствии заметных изменений в экспрессии белков PI3K (фосфоинозитид-3-киназы) / mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) сигналинга. Метформин снижает экспрессию Snail как в родительских, так и в УФ-резистентных клетках А375 и усиливает цитостатический эффект в комбинации с вемурафенибом или тамоксифеном.

Заключение. полученные данные свидетельствуют о снижении чувствительности к таргетным препаратам клеток меланомы на фоне длительной экспозиции с УФ. Способность метформина потенцировать действие таргетных препаратов и ингибировать Snail позволяет рассматривать это лекарственное стредство не только как противоопухолевый агент, но и как потенциальный ингибитор эпителиально-мезенхимального перехода.

Об авторах

Ю. Ю. Щеголев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1490-6781

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

М. А. Карпухина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-3202-2293

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Д. В. Сорокин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1264-7405

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

603022 Нижний Новгород, проспект Гагарина, 23

Россия

А. М. Щербаков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-2974-9555

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

603022 Нижний Новгород, проспект Гагарина, 23

Россия

О. Е. Андреева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6015-6619

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

В. Е. Разуваева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Т. А. Богуш

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-7673-4284

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

И. Н. Михайлова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-7659-6045

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

660022 Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

Россия

Л. В. Демидов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-8562-6082

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

М. В. Гудкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2694-5232

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

М. А. Красильников

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-5902-7633

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

603022 Нижний Новгород, проспект Гагарина, 23

Россия

Список литературы

  1. Hodis E., Watson I.R., Kryukov G.V. et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell 2012;150(2):251–63. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024
  2. Ouhtit A., Gupta I., Gaur R.L. et al. Deregulation of cell growth and apoptosis in UV-induced melanomagenesis. Front Biosci (Elite ed.) 2020;12(2):223–36. doi: 10.2741/e868
  3. Awais R., Spiller D.G., White M.R. et al. p63 is required beside p53 for PERP-mediated apoptosis in uveal melanoma. Br J Cancer 2016;115(8):983–92. doi: 10.1038/bjc.2016.269
  4. Fukumoto T., Iwasaki T., Okada T. et al. High expression of Mcl-1L via the MEK-ERK-phospho-STAT3 (Ser727) pathway protects melanocytes and melanoma from UVB-induced apoptosis. Genes Cells 2016;21(2):185–99. doi: 10.1111/gtc.12330
  5. Reid G., Hübner M.R., Métivier R. et al. Cyclic, proteasomemediated turnover of unliganded and liganded ERalpha on responsive promoters is an integral feature of estrogen signaling. Mol Cell 2003;11(3):695–707. doi: 10.1016/s1097-2765(03)00090-x
  6. Shchegolev Y., Sorokin D., Scherbakov A. et al. Upregulation of Akt/Raptor signaling is associated with rapamycin resistance of breast cancer cells. Chem Biol Interact 2020;330:109243. doi: 10.1016/j.cbi.2020.109243
  7. Kanter-Lewensohn L., Girnita L., Girnita A. et al. Tamoxifeninduced cell death in malignant melanoma cells: possible involvement of the insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway. Mol Cell Endocrinol 2000;165(1–2):131–7. doi: 10.1016/s03037207(00)00253-7
  8. Lens M.B., Reiman T., Husain A.F. Use of tamoxifen in the treatment of malignant melanoma. Cancer 2003;98(7):1355–61. doi: 10.1002/cncr.11644
  9. Forschner A., Niessner H., Bauer J. et al. Successful treatment with vemurafenib in BRAF V600K-positive cerebral melanoma metastasis. JAMA Dermatol 2013;149(5):642–4. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.372
  10. Spathis A., Katoulis A.C., Damaskou V. et al. BRAF mutation status in primary, recurrent, and metastatic malignant melanoma and its relation to histopathological parameters. Dermatol Pract Concept 2019;9(1):54–62. doi: 10.5826/dpc.0901a13
  11. Flaherty K.T., McArthur G. BRAF, a target in melanoma: implications for solid tumor drug development. Cancer 2010;116(21):4902–13. doi: 10.1002/cncr.25261
  12. Wellbrock C., Arozarena I. The complexity of the ERK/MAPKINASE pathway and the treatment of melanoma skin cancer. Front Cell Dev Biol 2016;4:33. doi: 10.3389/fcell.2016.00033
  13. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C. et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Eng J Med 2011;364(26):2507–16. DOI: 10.1056/ NEJMoa1103782
  14. Sullivan R.J., Flaherty K.T. Resistance to BRAF-targeted therapy in melanoma. Eur J Cancer 2013;49(6):1297–304. doi: 10.1016/j.ejca.2012.11.019
  15. Chan X.Y., Singh A., Osman N. et al. Role played by signalling pathways in overcoming BRAF inhibitor resistance in melanoma. Int J Mol Sci 2017;18(7):1527. doi: 10.3390/ijms18071527
  16. Nelson B.E., Roszik J., Janku F. et al. BRAF v600E-mutant cancers treated with vemurafenib alone or in combination with everolimus, sorafenib, or crizotinib or with paclitaxel and carboplatin (VEMPLUS) study. NPJ Precis Oncol 2023;7(1): 9. doi: 10.1038/s41698022-00341-0
  17. Zakharia Y., Monga V., Swami U. et al. Targeting epigenetics for treatment of BRAF mutated metastatic melanoma with decitabine in combination with vemurafenib: a phase lb study. Oncotarget 2017;8(51):89182–93. doi: 10.18632/oncotarget.21269
  18. Vergani E., Di Guardo L., Dugo M. et al. Overcoming melanoma resistance to vemurafenib by targeting CCL2-induced miR-34a, miR-100 and miR-125b. Oncotarget 2016;7(4):4428–41. doi: 10.18632/oncotarget.6599

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 57560 от  08.04.2014.