Особенности транскрипционной активности генов в различных гистологических подтипах плоскоклеточного рака языка

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. На протяжении последнего десятилетия рак языка сохраняет лидирующие позиции в общей структуре заболеваемости злокачественными опухолями головы и шеи. Плоскоклеточный тип рака языка является агрессивной формой и имеет клинически непредсказуемый прогноз. В настоящее время выделяют несколько гистологических подтипов этой патологии. Поиск новых прогностических факторов, которые могли бы отражать фактическое состояние опухолевой прогрессии и давать объективный прогноз развития болезни, является актуальным направлением исследований в молекулярной онкологии. Такими факторами могут выступать определенные транскриптомные характеристики опухолей, определяющие особенности патогенеза в каждом конкретном случае.

Цель исследования – изучение особенностей транскрипционной активности генов в различных гистологических подтипах плоскоклеточного рака языка с применением биоинформационных и молекулярных подходов.

Материалы и методы. Этап скринингового биоинформационного анализа выполнен с использованием интерактивного веб-сервера анализа данных по экспрессии матричной РНК 9736 образцов опухолей и 8587 образцов нормальной ткани из проектов Атлас ракового генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA) и Genotype-Tissue Expression (GTEx) с применением стандартного конвейера обработки Gene Expression Profiling Interactive Analysis (GEPIA). В ходе основного (валидационного) этапа исследования анализировались данные 300 больных с местно-распространенными злокачественными опухолями языка. Уровень относительной экспрессии генов, выявленных на этапе биоинформационного анализа, определяли методом количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. В ходе биоинформационного анализа выделены 1488 генов, увеличивающих экспрессию, и 589 генов, уменьшающих экспрессию, при плоскоклеточном раке языка. Из этих 2077 генов были выбраны 23 генетических локуса, наиболее сильно изменяющих экспрессию в опухолевой ткани относительно нормальной ткани языка. Из них при валидации методом полимеразной цепной реакции только 14 изменяли свой транскрипционный профиль в опухолевой ткани относительно нормальной: MMP1, MMP11, CA9, PTHLH, MMP9, LAMC2, MMP3, ANXA1, MT-ND6, CRNN, MAL, TGM3, IL1RN и CLU. При анализе данных с помощью полимеразной цепной реакции выявлена значительная гетерогенность в ряде исследованных биологических образцов. Кластерный анализ позволил разделить общую выборку из 300 пациентов на 3 группы, различающиеся по экспрессии генов: кластер 1 (n = 90), кластер 2 (n = 101) и кластер 3 (n = 109), соответствующие базалоидному, акантолитическому и обычному гистологическим подтипам.

Заключение. Таким образом, в ходе исследования выявлен ряд молекулярных маркеров плоскоклеточного рака языка (MMP1, MMP11, CA9, PTHLH, MMP9, LAMC2, MMP3, ANXA1, MT-ND6, CRNN, MAL, TGM3, IL1RN и CLU), а также транскрипционные особенности различных гистологических подтипов этого заболевания.

Об авторах

Д. С. Кутилин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: k.denees@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8942-3733

Денис Сергеевич Кутилин

344037 Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

А. Э. Данилова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

344037 Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

А. Ю. Максимов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-9471-3903

344037 Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

А. В. Снежко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-3998-8004

344037 Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

М. А. Енгибарян

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-7293-2358

344037 Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

Список литературы

  1. Льянова А.А., Владимирова Л.Ю., Франциянц Е.М. и др. Молекулярные основы современной таргетной терапии плоскоклеточного рака языка и слизистой дна полости рта моноклональными антителами. Злокачественные опухоли 2017;7(4):77–87. doi: 10.18027/2224-5057-2017-7-4-77-87
  2. The global burden of cancer attributable to risk factors, 2010–19: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet 2022;400(10352):563–91. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01438-6
  3. Ion Ciucă Mărăşescu F.I., Marasescu P.C., Matei M. et al. Epidemiological and histopathological aspects of tongue squamous cell carcinomas-retrospective study. Curr Health Sci J 2018;44(3): 211–24. doi: 10.12865/CHSJ.44.03.03
  4. Byers R.M., El-Naggar A.K., Lee Y.Y. et al. Can we detect or predict the presence of occult nodal metastases in patients with squamous carcinoma of the oral tongue. Head Neck 1998;20(2): 138–44. doi: 10.1002/(sici)1097-0347(199803)20:23.0.co;2-3
  5. Neville B., Damm D., Allen C., Chi A. Oral and maxillofacial pathology. United States: Elsevier, 2015.
  6. Ferris R.L., Blumenschein G. Jr., Fayette J. et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016;375:1856–67. doi: 10.1056/NEJMoa1602252
  7. Lingen M.W., Pinto A., Mendes R.A. et al. Genetics/epigenetics of oral premalignancy: Current status and future research. Oral Dis 2011;17(1):7–22. doi: 10.1111/j.1601-0825.2011.01789.x
  8. Jones P.A., Baylin S.B. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nat Rev Genet 2002;3:415–28. doi: 10.1038/nrg816
  9. Kyrgidis A., Tzellos T.G., Triaridis S. Melanoma: stem cells, sun exposure and hallmarks for carcinogenesis, molecular concepts and future clinical implications. J Carcinog 2010;9:3. doi: 10.4103/1477-3163.62141
  10. Khan S.S., Kamboj M., Verma R., Kumar M. Epigenetics in oral cancer-neoteric biomarker. J Oral Med Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol 2016;2:62–5.
  11. Владимирова Л.Ю., Льянова А.А., Франциянц Е.М. и др. Молекулярные механизмы резистентности к терапии моноклональными антителами у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости рта. Злокачественные опухоли 2018;4:13–25. doi: 10.18027/2224-5057-2018-8-4-13-25
  12. Hema K.N., Smitha T., Sheethal H.S., Mirnalini S.A. Epigenetics in oral squamous cell carcinoma. J Oral Maxillofac Pathol 2017;21(2):252–9. doi: 10.4103/jomfp.JOMFP_150_17
  13. Tang Z., Li Ch., Kang B. et al. GEPIA: a web server for cancer and normal gene expression profiling and interactive analyses. Nucleic Acids Res 2017;45(W1):W98–102. doi: 10.1093/nar/gkx247
  14. Кутилин Д.С., Гусарева М.А., Кошелева Н.Г. и др. Аберрантная транскрипционная активность генов как фактор радиорезистентности клеток линии HT-29. Современные проблемы науки и образования 2020;3. Доступно по: https://scienceeducation.ru/ru/article/view?id=29831
  15. Vandesompele J., De Preter K., Pattyn F. et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol 2002;3(7):1–12.
  16. Kutilin D.S. Regulation of gene expression of cancer/testis antigens in colorectal cancer patients. Mol Biol 2020;54:520–34. (In Russ.). doi: 10.1134/S0026893320040093
  17. Krishnan A., Zhang R., Yao V. et al. Genome-wide prediction and functional characterization of the genetic basis of autism spectrum disorder. Nat Neurosci 2016;19(11):1454–62. doi: 10.1038/nn.4353
  18. Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А., Кутилин Д.С. Дифференциальная экспрессия микроРНК и их генов-мишеней при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях разной степени тяжести. Успехи молекулярной онкологии 2020;7(2):30–44. doi: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-47-61
  19. Warde-Farley D., Donaldson S.L., Comes O. et al. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res 2010;38(2):214–20. doi: 10.1093/nar/gkq537
  20. Shah S., Pathak P., Gulati N. Cell signaling pathways in oral cancer: a review. J Applied Dental Med Sci 2015;1(1):69–75.
  21. Chiaradonna F., Moresco R.M., Airoldi C. et al. From cancer metabolism to new biomarkers and drug targets. Biotechnol Adv 2012;30(1):30–51. doi: 10.1016/j.biotechadv.2011.07.006
  22. Wang L., Li X. Identification of an energy metabolismrelated gene signature in ovarian cancer prognosis. Oncol Rep 2020;43(6):1755– 70. doi: 10.3892/or.2020.7548
  23. Xing L., Guo M., Zhang X. et al. A transcriptional metabolic gene-set based prognostic signature is associated with clinical and mutational features in head and neck squamous cell carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2020;146(3):621–30. doi: 10.1007/s00432-020-03155-4
  24. Liu J., Lichtenberg T., Hoadley K.A. et al. An Integrated TCGA Pan-cancer clinical data resource to drive high-quality survival outcome analytics. Cell 2018;173(2):400–16. doi: 10.1016/j.cell.2018.02.052
  25. Wu X., Yao Y., Li Z. et al. Identification of a transcriptional prognostic signature from five metabolic pathways in oral squamous cell carcinoma. Front Oncol 2020;10:572919. doi: 10.3389/fonc.2020.572919
  26. Estilo C.L., O-charoenrat P., Talbot S. et al. Oral tongue cancer gene expression profiling: identification of novel potential prognosticators by oligonucleotide microarray analysis. BMC Cancer 2009;9:11. doi: 10.1186/1471-2407-9-11
  27. Nagata M., Fujita H., Ida H. et al. Identification of potential biomarkers of lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma by cDNA microarray analysis. Int J Cancer 2003;106:683–9. doi: 10.1002/ijc.11283
  28. Impola U., Uitto V.J., Hietanen J. et al. Differential expression of matrilysin-1 (MMP-7), 92 kD gelatinase (MMP-9), and metalloelastase (MMP-12) in oral verrucous and squamous cell cancer. J Pathol 2004;202(1):14–22. doi: 10.1002/path.1479
  29. Zhang H., Liu J., Fu X., Yang A. Identification of key genes and pathways in tongue squamous cell carcinoma using bioinformatics analysis. Med Sci Monit 2017;23:5924–32. doi: 10.12659/msm.905035
  30. Tallant C., Marrero A., Gomis-Rüth F.X. Matrix metalloproteinases: fold and function of their catalytic domains. Biochim. Biophys Acta 2010;1803(1):20–8. doi: 10.1016/j.bbamcr.2009.04.003
  31. Frost S.C., McKenna R. Carbonic anhydrase: mechanism, regulation, links to disease, and industrial applications. Springer Science & Business Media, 2013.
  32. Chiche J., Brahimi-Horn M.C., Pouysségur J. Tumour hypoxia induces a metabolic shift causing acidosis: a common feature in cancer. J Cell Mol Med 2010;14(4):771–94. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00994.x
  33. Tafreshi N.K., Lloyd M.C., Bui M.M. et al. Carbonic anhydrase: mechanism, regulation, links to disease, and industrial applications. Subcell Biochem 2014;5:221–54. doi: 10.1007/978-94-007-7359-2_12
  34. Zatovicova M., Sedlakova O., Svastova E. et al. Ectodomain shedding of the hypoxia-induced carbonic anhydrase IX is a metalloprotease-dependent process regulated by TACE/ADAM17. Br J Cancer 2005;93(11):1267–76. doi: 10.1038/sj.bjc.6602861
  35. Kirkpatrick J.P., Rabbani Z.N., Bentley R.C. et al. Elevated CAIX expression is associated with an increased risk of distant failure in early-stage cervical cancer. Biomark Insights 2008;3:45–55. doi: 10.4137/bmi.s570
  36. Hilvo M., Baranauskiene L., Salzano A.M. et al. Biochemical characterization of CA IX, one of the most active carbonic anhydrase isozymes. J Biol Chem 2008;283(41):27799–809. doi: 10.1074/jbc.M800938200
  37. Chiche J., Brahimi-Horn M.C., Pouysségur J. Tumour hypoxia induces a metabolic shift causing acidosis: a common feature in cancer. J Cell Mol Med 2010;14(4):771–94. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00994.x
  38. De Simone G., Supuran C.T. Carbonic anhydrase IX: Biochemical and crystallographic characterization of a novel antitumor target. Biochim Biophys Acta 2010;1804 (2):404–9. doi: 10.1016/j.bbapap.2009.07.027
  39. Rausch V., Sala V., Penna F. et al. Understanding the common mechanisms of heart and skeletal muscle wasting in cancer cachexia. Oncogenesis 2021;10(1):1. doi: 10.1038/s41389-020-00288-6
  40. Sainz B., Martín B., Tatari M. et al. ISG15 is a critical microenvironmental factor for pancreatic cancer stem cells. Cancer Res 2014;74(24):7309–20. doi: 10.1158/0008-5472.CAN14-1354
  41. Zhang Z., Huang L., Zhao W., Rigas B. Annexin 1 induced by antiinflammatory drugs binds to NF-kappaB and inhibits its activation: anticancer effects in vitro and in vivo. Cancer Res 2010;70(6):2379– 88. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4204
  42. GeneCards: The Human Gene Database. MAL mal, T-cell differentiation protein. Available at: https://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=MAL.
  43. Voet D., Voet J.G., Pratt C.W. Fundamentals of biochemistry: life at the molecular level. 4th ed. Hoboken, NJ: Wiley, 2013. Pp. 581–620.
  44. Li N., Zhao J., Ma Y. et al. Dissecting the expression landscape of mitochondrial genes in lung squamous cell carcinoma and lung adenocarcinoma. Oncology Letters 2018;16(3):3992–4000. doi: 10.3892/ol.2018.9113
  45. Moon Y., Rao G., Kim J. et al. LAMC2 enhances the metastatic potential of lung adenocarcinoma. Cell Death Differ 2015;22(8):1341–52. doi: 10.1038/cdd.2014.228
  46. Steinman L. A brief history of T(H)17, the first major revision in the T(H)1/T(H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nat Med 2007;13(2):139–45. doi: 10.1038/nm1551
  47. Wang K.X., Denhardt D.T. Osteopontin: role in immune regulation and stress responses. Cytokine Growth Factor Rev 2008;19(5–6): 333–45. doi: 10.1016/j.cytogfr.2008.08.001
  48. Sakata M., Tsuruha J.I., Masuko-Hongo K. et al. Autoantibodies to osteopontin in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28(7):1492–5.
  49. Clay R., Siddiqi S.A. Recent advances in molecular diagnostics and therapeutic targets for pancreatic cancer. Theranostic Approach Pancreatic Cancer 2019:325–67.
  50. Farrokhi V., Chabot J.R., Neubert H., Yang Z. Assessing the feasibility of neutralizing osteopontin with various therapeutic antibody modalities. Sci Rep 2018;8(1):7781.
  51. Clauss A., Lilja H., Lundwall A. A locus on human chromosome 20 contains several genes expressing protease inhibitor domains with homology to whey acidic protein. Biochem J 2002;368(1):233–42. doi: 10.1042/BJ20020869
  52. Belaaouaj A., Kim K.S., Shapiro S.D. Degradation of outer membrane protein A in Escherichia coli killing by neutrophil elastase. Science 2000;89(5482):1185–8. doi: 10.1126/science.289.5482.1185
  53. Nugteren S., den Uil S.H., Delis-van Diemen P.M. et al. High expression ofsecretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) in stage III microsatellite stable colorectal cancer is associated with reduced disease recurrence. Sci Rep 2022;12:12174. doi: 10.1038/s41598-022-16427-5
  54. Chen S.H., Hsiao S.Y., Chang K.Y., Chang J.Y. New insights into oral squamous cell carcinoma: from clinical aspects to molecular tumorigenesis. Int J Mol Sci 2021;22(5):2252. doi: 10.3390/ijms22052252

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Кутилин Д.С., Данилова А.Э., Максимов А.Ю., Снежко А.В., Енгибарян М.А., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 57560 от  08.04.2014.