Молекулярно-генетические особенности нейробластомы у пациентов подросткового возраста

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

   Введение. У подростков и молодых взрослых нейробластома развивается крайне редко, характеризуется индолентным течением, очень плохим отдаленным прогнозом и имеет молекулярно-генетические особенности.

   Цель исследования – клиническая и молекулярно-генетическая характеристика нейробластомы в когорте пациентов старше 10 лет.

   Материалы и методы. Ретроспективно отобраны пациенты с гистологически верифицированным диагнозом «нейробластома / ганглионейробластома», установленным в возрасте старше 10 лет. Для выявления генетических аберраций в клетках опухоли применялись флуоресцентная гибридизация in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH), мультиплексная лигазозависимая амплификация (multiplex ligation-dependent amplification, MLPA) и таргетное высокопроизводительное секвенирование ДНК. В описываемую когорту вошли 11 больных подросткового возраста с медианой возраста на момент постановки диагноза 160 мес (124–173 мес) и 1 больной в возрасте 41 года (клинические данные отсутствуют). Все пациенты подросткового возраста получали лечение в соответствии с протоколом NB-2004. Медиана времени наблюдения за этими больными (n = 11) составила 32 мес (8–68 мес).

   Результаты. С помощью FISH амплификация гена MYCN обнаружена в 17 % случаев, делеции 1p и 11q – в 20 и 22,2 % случаев соответственно. Методом MLPA в опухоли 9 пациентов наиболее часто определялись делеции 1p и 3p (по 80 % случаев), 11q (67 % случаев), 4p (56 % случаев), а также увеличение числа копий 17q (62,5 % случаев). Дефекты в гене ATRX обнаружены у 11 (91,6 %) из 12 пациентов. В 90 % случаев (у 10 из 11 больных) выявлены делеции гена ATRX различной протяженности. У 3 / 11 (27,3 %) пациентов обнаружены 2 миссенс-мутации (p.V1678F, p.N2125I) и нонсенс-мутация p.S213*. При этом у 2 больных выявлены онкогенные нуклеотидные замены, сочетающиеся с делецией всего гена ATRX и моносомией Х. Онкогенные генетические варианты в компонентах путей RAS-RAF-MEK (BRAF, NRAS, ALK) и p53 (ATM, TP53) определены в 58 % (7 / 12) случаев. При добавлении к терапии ALK-ингибиторов в 1-й линии при наличии соответствующих активирующих миссенс-мутаций неблагоприятные события не наблюдались.

   Заключение. Биологические особенности и клиническая агрессивность нейробластомы у подростков / взрослых могут быть объяснены репликативной иммортализацией клеток за счет альтернативного пути поддержания длины теломер. Для лечения пациентов данной возрастной группы должны быть разработаны специальные терапевтические рекомендации; особое внимание необходимо уделить применению молекулярно-направленной терапии.

Ключевые слова

Об авторах

Н. А. Андреева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: andreeva793@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5626-218X

Наталья Александровна Андреева

117198; ул. Саморы Машела, 1; Москва

Россия

Т. В. Шаманская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-3767-4477

117198; ул. Саморы Машела, 1; Москва

Россия

Д. Ю. Качанов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-3704-8783

117198; ул. Саморы Машела, 1; Москва

Россия

Р. Х. Абасов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-9179-8430

117198; ул. Саморы Машела, 1; Москва

Россия

Н. В. Гегелия

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-6208-6557

117198; ул. Саморы Машела, 1; Москва

Россия

А. Е. Друй

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-1308-8622

117198; ул. Саморы Машела, 1; Москва

Россия

Список литературы

  1. London W.B., Castleberry R.P., Matthay K.K. et al. Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23(27):6459–65. doi: 10.1200/JCO.2005.05.571
  2. Esiashvili N., Goodman M., Ward K. et al. Neuroblastoma in adults: Incidence and survival analysis based on SEER data. Pediatr Blood Cancer 2007;49(1):41–6. doi: 10.1002/pbc.20859
  3. Rogowitz E., Babiker H.M., Kanaan M. et al. Neuroblastoma of the elderly, an oncologist’s nightmare: case presentation, literature review and SEER database analysis. Exp Hematol Oncol 2014;3:20. doi: 10.1186/2162-3619-3-20
  4. Allan S.G., Cornbleet M.A., Carmichael J. et al. Adult neuroblastoma. Report of three cases and review of the literature. Cancer 1986;57(12):2419–21. doi: 10.1002/1097-0142(19860615)57:12<2419::aid-cncr2820571228>3.0.co;2-v
  5. Mosse Y.P., Deyell R.J., Berthold F. et al. Neuroblastoma in older children, adolescents and young adults: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project. Pediatr Blood Cancer 2014;61(4):627–35. doi: 10.1002/pbc.24777
  6. Друй А.Е., Цаур Г.А., Шориков Е.В. и др. Прогностическое значение амплификации гена MYCN, делеции короткого плеча хромосомы 1 и делеции длинного плеча хромосомы 11 у пациентов с нейробластомой. Педиатр 2013;4(1):41–8.
  7. Berbegall A.P., Villamón E., Tadeo I. et al. Neuroblastoma after childhood: prognostic relevance of segmental chromosome aberrations, ATRX protein status, and immune cell infiltration. Neoplasia 2014;16(6):471–80. doi: 10.1016/j.neo.2014.05.012
  8. Suzuki M., Kushner B.H., Kramer K. et al. Treatment and outcome of adult-onset neuroblastoma. Int J Cancer 2018;143(5):1249–58. doi: 10.1002/ijc.31399
  9. Cheung N.K., Zhang J., Lu C. et al. Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma. JAMA 2012;307(10):1062–71. doi: 10.1001/jama.2012.228
  10. Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В. и др. Особенности клинического течения и биологических характеристик нейробластомы у подростков и молодых взрослых. Описание серии клинических случаев и обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(3):13–21.
  11. Ambros I.M., Brunner B., Aigner G. et al. A multilocus technique for risk evaluation of patients with neuroblastoma. Clin Cancer Res 2011;17(4):792–804. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0830
  12. Lasorsa V.A., Cimmino F., Ognibene M. et al. 19p loss is significantly enriched in older age neuroblastoma patients and correlates with poor prognosis. NPJ Genom Med 2020;5:18. doi: 10.1038/s41525-020-0125-4
  13. Conte M., Parodi S., De Bernardi B. et al. Neuroblastoma in adolescents: the Italian experience. Cancer 2006;106(6):1409–17. doi: 10.1002/cncr.21751
  14. Ryan A.L., Akinkuotu A., Pierro A. et al. The role of surgery in high-risk neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 2020;42(1): 1–7. doi: 10.1097/MPH.0000000000001607
  15. Mazzocco K., Defferrari R., Sementa A.R. et al. Genetic abnormalities in adolescents and young adults with neuroblastoma: a report from the Italian Neuroblastoma group. Pediatr Blood Cancer 2015;62(10):1725–32. doi: 10.1002/pbc.25552
  16. Pang Y., Chen X., Ji T. et al. The chromatin remodeler ATRX: role and mechanism in biology and cancer. Cancers 2023;15(8):2228. doi: 10.3390/cancers15082228
  17. Wiestler B., Capper D., Holland-Letz T. et al. ATRX loss refines the classification of anaplastic gliomas and identifies a subgroup of IDH mutant astrocytic tumors with better prognosis. Acta Neuropathol 2013;126(3):443–51. doi: 10.1007/s00401-013-1156-z
  18. Lovejoy C.A., Li W., Reisenweber S. et al. Loss of ATRX, genome instability, and an altered DNA damage response are hallmarks of the alternative lengthening of telomeres pathway. PLoS Genet 2012:8:e1002772. doi: 10.1371/journal.pgen.1002772
  19. Killela P.J., Reitman Z.J., Jiao Y. et al. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(15):6021–6. doi: 10.1073/pnas.1303607110
  20. Peifer M., Hertwig F., Roels F. et al. Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma. Nature 2015;526(7575):700–4. doi: 10.1038/nature14980
  21. Aguilera P., López-Contreras A.J. ATRX, a guardian of chromatin. Trends Genet 2023;39(6):505–19. doi: 10.1016/j.tig.2023.02.009
  22. Zeineldin M., Federico S., Chen X. et al. MYCN amplification and ATRX mutations are incompatible in neuroblastoma. Nat Commun 2020;11(1):913. doi: 10.1038/s41467-020-14682-6
  23. Ackermann S., Cartolano M., Hero B. et al. A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma. Science 2018;362(6419):1165–70. doi: 10.1126/science.aat6768
  24. George S.L., Lorenzi F., King D. et al. Therapeutic vulnerabilities in the DNA damage response for the treatment of ATRX mutant neuroblastoma. EBioMedicine 2020;59:102971. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102971
  25. Qin T., Mullan B., Ravindran R. et al. ATRX loss in glioma results in dysregulation of cell-cycle phase transition and ATM inhibitor radio-sensitization. Cell Rep 2022;38(2):110216. doi: 10.1016/j.celrep.2021.110216

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 57560 от  08.04.2014.