ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ КЛЕТОК ПАМЯТИ CD8+ В УСЛОВИЯХ ЛИМФОПЕНИИ, ВЫЗВАННОЙ ВВЕДЕНИЕМ ГИДРОКОРТИЗОНА

Введение. Широкое применение глюкокортикоидов в терапии онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний сопряжено с подавлением функций адаптивного иммунитета и ставит задачу углубленного исследования их иммунорегуляторных свойств и иммунотоксичности.

Результаты. Используя разработанную нами модель селективной активации мышиных клеток памяти CD8⁺ в смешанной культуре лимфоцитов (mixedlymphocytereaction, MLR) invitro, в этой работе мы впервые показали, что внутрибрюшинное введение мышам гидрокортизона в высокой дозе (2,5 мг на 1 животное) позволяет обнаружить Т-клетки памяти в тимусе животных, иммунизированных клетками  аллогенной опухоли. Как и клетки  памяти из других лимфоидных органов, лимфоциты тимуса иммунных животных, резистентные к гидрокортизону, отвечают пролиферацией на аллогенные стимуляторы, подвергнутые острому тепловому шоку и иммунологически специфичны к иммунизирующему аллоантигену. Таким образом, кортизонрезистентные тимоциты частично или полностью представлены клетками памяти. Также мы показали, что у гетерозигот по нокауту α-цепи TCR (генетически неспособных ко вторичной реаранжировке α-цепей) ответы клеток памяти значительно усилены по сравнению с ответами клеток памяти мышей дикого типа.

Заключение. Полученные данные позволяют выдвинуть гипотезу, согласно которой клоны Т-клеток памяти, размножившиеся в первичном иммунном ответе, мигрируют в тимус, обеспечивающий микроокружение, необходимое для реэкспрессии ими рекомбиназ. После завершения редактирования α-цепей TCR такие Т-лимфоциты могут вернуться в периферический репертуар, поддерживая его широту.

1. Казанский Д.Б., Петрищев В.Н., Штиль А.А. и др. Использование теплового шока антигенпрезентирующих клеток для функционального тестирования аллоспецифических Т-клеток памяти. Биоорганическая химия 1999;25(2):117–28. [Kazanskiĭ D.B., PetrishchevV.N., Shtil’ A. A. etal. Use of heat shock of antigen-presenting cells for functional testing of allospecificity memory T-cells. Bioorganicheskaya khimiya = Bioorganic Chemistry 1999;25 (2):117–28. (In Russ.)].

2. Казанский Д.Б., Чернышева А.Д., Сернова Н.В. и др. Природа эпитопов, распознаваемых Т-лимфоцитами в аллогенном иммунном ответе. Молекулярная биология 1998;32(4):692–702. [Kazanskiĭ D.B., ChernyshevaA.D., SernovaN.V. etal. The nature of epitopes, recognized by T-lymphocytes in the allogenic immune response. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology 1998;32(4):692–702. (In Russ.)].

3. Побезинская Е.Л., Побезинский Л.А., Силаева Ю.Ю. и др. Кросс-реактивность Т-клеточного рецептора клона клеток памяти CD8+, полученного в ответе на иммунизацию клетками аллогенной опухоли. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2004;137(5):493–8. [PobezinskayaE.L., PobezinskiiL.A., SilaevaY.Y. etal. Cross reactivity of T cell receptor on memory CD8+ cells isolated after immunization with allogeneic tumor cells. Bulleten’ experimental’noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2004;137(5):493–8. (In Russ..)].

4. Гриненко Т.С., Побезинская Е.Л., Побезинский Л.А. и др. Подавление клетками памяти CD8+ первичного аллогенного ответа. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2005;140(5):545–9. [GrinenkoT.S., PobezinskayaE.L., PobezinskiiL.A. etal. Suppression of primary allogenic response by CD8+ memory cells. Bulleten’ experimental’noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2005;140(5):545–9. (InRuss.)].

5. Звездова Е.С., Гриненко Т.С., Побезинская Е.Л. и др. Корецепторная функция CD4 в ответе на молекулу MHC класса I. Молекулярная биология 2008;42(4):662–72. [ZvezdovaE.S., GrinenkoT.S., PobezinskaiaE.L. etal. Coreceptor function of CD4 in response to MHC class I molecule. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology 2008;42(4):662–72. (In Russ.)].

6. Звездова Е.С., Силаева Ю.Ю., Вагида М.С. и др. Создание трансгенных животных, экспрессирующих αиβ-цепи аутореактивного TCR. Молекулярная биология 2010;44(2):311–22. [ZvezdovaE.S., SilaevaIu.Iu., Vagida M.S. et al. Generation of transgenic animals, expressing alphaand beta-chains of autoreactive TCR. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology 2010;44 (2):311–22. (In Russ.)].

7. Силаева Ю.Ю., Калинина А.А., Вагида М.С. и др. Сокращение пула Т-лимфоцитов с поверхностным фенотипом эффекторов и клеток памяти под воздействием экспрессии трансгена β-цепи Т-клеточного рецептора. Биохимия 2013;78(5):714–26. [SilaevaYu.Yu., KalininaA.A., Vagida M.S. et al. Decrease in pool of T lymphocytes with surface phenotypes of effector and central memory cells under influence of TCR transgenic β-chain expression. Biokhimiya = Biochemistry 2013;78(5):714–26. (In Russ.)].

8. Silaeva Yu.Yu., Grinenko T.S., Vagida M.S. et al. Immune selection of tumor cells in TCR β-chain transgenic mice. JImmunotoxicol 2014;1(4):393–9.

9. Казанский Д.Б., Силаева Ю.Ю., Калинина А.А. и др. Трансплантационный и специфический противоопухолевый иммунитет в ретроспективе: новые модели, основанные на трансгенезе цепей Т-клеточного рецептора. Успехи молекулярной онкологии 2016;3(1):14–27. [Kazanskiy D.B., Silaeva Yu.Yu., Kalinina A.A. Transplantational and specific antitumor immunity in retrospective view: new models based on transgenesis of individual chains of T-cell receptor. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2016;3(1):14–27. (In Russ.)].

10. Sukumar M., Kishton R.J., Restifo N.P. Metabolic reprograming of anti-tumor immunity. CurrOpinImmunol 2017;46:14–22.

11. Казанский Д.Б., Силаева Ю.Ю., Калинина А.А. и др. Метаболические аспекты адоптивной иммунотерапии опухолей. Успехи молекулярной онкологии 2017;4(3):21–6. [KazanskiyD.B., SilaevaYu.Yu., KalininaA.A. Metabolic aspects of adoptive immunotherapy of tumors. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2017;4(3):21–6. (In Russ.)].

12. Craddock C.G. Corticosteroid-induced lymphopenia, immunosuppression, and body defense. Ann Intern Med 1978;88(4):564–6.

13. Anfalova T.V., Khromykh L.M., Petrishchev V.N. et al. Characteristics of the cells producing thymic chemotactic factor for bone marrow stem cells. Ontogenez 2002;33(2):90–4.

14. Sprent J., Surh C.D. Re-entry of mature T cells to the thymus: an epiphenomenon? Immunol Cell Biol 2009;87(1):46–9.

15. King C.C., Jamieson B.D., Reddy K. et al. Viral infection of the thymus. J Virol 1992;66(5):3155–60.

16. Yehuda A.B., Friedman G., Wirtheim E. et al. Checkpoints in thymocytopoiesis in aging: expression of the recombination activating genes RAG-1 and RAG-2. Mech Ageing Dev 1998;102(2–3): 239–47.

17. Higdon L.E., Deets K.A., Friesen T.J. et al. Receptor revision in CD4 T cells is influenced by follicular helper T cell formation and germinal-center interactions. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(15):5652–7.