Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск
Том 4, № 4 (2017)
Скачать выпуск PDF
https://doi.org/10.17650/2313-805X-2017-4-4

ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ

8-16 212
Аннотация

Опухоли печени являются одними из наиболее распространенных типов злокачественных новообразований и занимают 2-е место по числу летальных исходов. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) – основная форма опухолей печени, которая выявляется чаще всего на поздних стадиях. Развитие ГК – результат накопления разнообразных соматических молекулярных нарушений. Хронические заболевания печени и другие этиологические факторы развития ГК приводят к многочисленным и гетерогенным генетическим и эпигенетическим нарушениям, определяющим разнообразные изменения экспрессии генов в ГК. Молекулярная гетерогенность ограничивает эффективность таргетной терапии, которая является основным способом лечения ГК на поздних стадиях заболевания.

В настоящем обзоре рассматриваются основные генетические и эпигенетические нарушения, наблюдаемые в ГК; приведены сведения об исследованиях транскриптома ГК и способах системно-биологического анализа данных. Представлена актуальная информация о вариантах таргетной терапии и иммунотерапии данного типа опухолей.

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

17-23 290
Аннотация

Циклофилины – большое семейство консервативных, филогенетически очень древних белков, обладающих пептидил-пролил-цистранс-изомеразной активностью. Наиболее распространенным среди них является циклофилин А, который был обнаружен как внутриклеточный лиганд для связывания с циклоспорином А. Изучение механизма супрессии циклоспорина А, в основе которой лежит его взаимодействие с циклофилином А, послужило мощным толчком для исследований последнего. Было установлено, что циклофилин А принимает участие в проведении сигналов в Т-лимфоцитах, участвует в фолдинге, сборке и внутриклеточном транспорте белков, а также играет роль антиоксиданта. При инфекциях и оксидативном стрессе различные типы клеток способны секретировать циклофилин А. Он является одним из центральных факторов, участвующих в воспалении и патогенезе аутоиммунных, сердечно-сосудистых и других заболеваний. Предполагается, что циклофилин А может принимать участие в прогрессии опухолей. Настоящий обзор посвящен описанию строения и известных функций циклофилина А в норме и при различных патологических процессах.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

24-31 231
Аннотация

Введение. Цитологический анализ препаратов тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии является «золотым стандартом» дооперационной диагностики рака щитовидной железы (ЩЖ). Однако этот метод не всегда позволяет надежно дифференцировать доброкачественные и злокачественные узлы ЩЖ. Так, цитологическое заключение «фолликулярная опухоль или подозрение на фолликулярную опухоль» предполагает оперативное вмешательство. Однако в большинстве случаев это заключение соответствует не фолликулярному раку, а доброкачественной фолликулярной аденоме, в отношении которой хирургическое вмешательство оказывается избыточным. В связи с этим актуален поиск биологических маркеров, анализ содержания которых мог бы повысить специфичность определения злокачественных опухолей. К таким маркерам может относиться повышение уровня экспрессии онкогенов или изменение экспрессии микроРНК, поскольку известно, что при развитии опухолей ЩЖ существенно меняется содержание целого ряда микроРНК.

Материалы и методы. С помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией с детекцией в реальном времени проведен анализ уровня экспрессии гена HMGA2, в норме активного на эмбриональной стадии, и онкогенной микроРНК миРНК-221 в 713 цитологических препаратах ЩЖ (окрашенный материал, высушенный на стеклах), полученных при выполнении стандартной тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии. Выборка включала препараты, соответствующие разным цитологическим заключениям: доброкачественные образования (n = 375), фолликулярные опухоли или подозрение на фолликулярную опухоль (n = 143), медуллярный рак (n = 7), папиллярный рак (n = 186), анапластический рак (n = 2).

Результаты. Содержание матричной РНК (мРНК) HMGA2 (P = 1,6 ×10–66; площадь под ROC-кривой 0,946) и миРНК-221 (P = 6,3 × 10–61; площадь под ROC-кривой 0,927) оказалось достоверно повышенным при папиллярном раке по сравнению с доброкачественными опухолями. Фолликулярные опухоли продемонстрировали существенную неоднородность по содержанию обоих молекулярных маркеров. При этом для образцов из этой группы с повышенным (в среднем в 85 раз) уровнем экспрессии гена HMGA2 был характерен также повышенный (в среднем в 3 раза) уровень миРНК-221. Группа фолликулярных опухолей, в которых не выявлены повышенные уровни мРНК гена HMGA2, по содержанию перечисленных маркеров не отличалась от группы доброкачественных образований.

Заключение. Полученные результаты показывают, что оценка экспрессии мРНК HMGA2 и онкогенной миРНК-221 позволяет дифференцировать на дооперационной стадии папиллярный рак ЩЖ и доброкачественные неопухолевые образования, а по содержанию мРНК HMGA2 можно разделить группу фолликулярных опухолей на подгруппы, предположительно различающиеся по риску злокачественности.

32-36 381
Аннотация

Представлено сообщение о редком случае наследственного диффузного рака желудка, ассоциированного с мутацией в гене Е-кадгерина 1 (CDH1), впервые описанной в российской популяции. В феврале 2013 г. за медико-генетической консультацией в лабораторию клинической онкогенетики НИИ  клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ  онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России обратилась пациентка 28 лет в связи с отягощенным семейным анамнезом в отношении рака желудка. По результатам молекулярно-генетического исследования у пациентки обнаружена мутация в гене CDH1, определяющая более чем 80 % риск заболевания диффузным раком желудка в течение жизни. При гистологическом исследовании материала биопсии слизистой оболочки желудка, выполненной во время проведения эзофагогастродуоденоскопии, выявлены единичные фокусы перстневидно-клеточного рака в собственной пластинке слизистой оболочки желудка. В отделении абдоминальной онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России выполнена спленосохраняющая гастрэктомия по Ру с формированием тонкокишечного резервуара, лимфодиссекция D2.

37-41 145
Аннотация

Введение. У самцов мышей линии СВА 1,2-диметилгидразин (ДМГ) индуцирует андрогензависимую гемангиосаркому (ГАС) фиброзной почечной капсулы (ПК). Эта экспериментальная модель используется для изучения гормонозависимых опухолей. Полагают, что ПК, в которой развивается ГАС, не имеет сосудов. Для разъяснения природы такого парадоксального феномена мы изучали гистогенез этой опухоли.

Материалы и методы. Самцы мышей линии СВА получили 15 подкожных инъекций ДМГ. Длительность эксперимента составила 50 нед. Были приготовлены парафиновые срезы и пленчатые препараты ПК. Для исследования предшественников эндотелия и стволовых клеток проводили иммуногистохимическую реакцию с антителами CD34.

Результаты. Мы обнаружили отдельные клетки и редкие капиллярные структуры с выраженной экспрессией CD34 в интактной ПК. Тем не менее в начальных ГАС CD34 экспрессировался слабо по сравнению с интактной ПК или не экспрессировался вовсе. На поздних стадиях развития отмечена интенсивная экспрессия CD34.

Заключение. В результате мы впервые показали, что фиброзная ПК мыши не является полностью бессосудистым образованием, как полагали ранее. В процессе морфогенеза ГАС обнаружены фазовые изменения экспрессии антигена CD34.

42-48 155
Аннотация

Введение. Широкое применение глюкокортикоидов в терапии онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний сопряжено с подавлением функций адаптивного иммунитета и ставит задачу углубленного исследования их иммунорегуляторных свойств и иммунотоксичности.

Результаты. Используя разработанную нами модель селективной активации мышиных клеток памяти CD8+ в смешанной культуре лимфоцитов (mixedlymphocytereaction, MLR) invitro, в этой работе мы впервые показали, что внутрибрюшинное введение мышам гидрокортизона в высокой дозе (2,5 мг на 1 животное) позволяет обнаружить Т-клетки памяти в тимусе животных, иммунизированных клетками  аллогенной опухоли. Как и клетки  памяти из других лимфоидных органов, лимфоциты тимуса иммунных животных, резистентные к гидрокортизону, отвечают пролиферацией на аллогенные стимуляторы, подвергнутые острому тепловому шоку и иммунологически специфичны к иммунизирующему аллоантигену. Таким образом, кортизонрезистентные тимоциты частично или полностью представлены клетками памяти. Также мы показали, что у гетерозигот по нокауту α-цепи TCR (генетически неспособных ко вторичной реаранжировке α-цепей) ответы клеток памяти значительно усилены по сравнению с ответами клеток памяти мышей дикого типа.

Заключение. Полученные данные позволяют выдвинуть гипотезу, согласно которой клоны Т-клеток памяти, размножившиеся в первичном иммунном ответе, мигрируют в тимус, обеспечивающий микроокружение, необходимое для реэкспрессии ими рекомбиназ. После завершения редактирования α-цепей TCR такие Т-лимфоциты могут вернуться в периферический репертуар, поддерживая его широту.



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)