ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Опухоли печени являются одними из наиболее распространенных типов злокачественных новообразований и занимают 2-е место по числу летальных исходов. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) – основная форма опухолей печени, которая выявляется чаще всего на поздних стадиях. Развитие ГК – результат накопления разнообразных соматических молекулярных нарушений. Хронические заболевания печени и другие этиологические факторы развития ГК приводят к многочисленным и гетерогенным генетическим и эпигенетическим нарушениям, определяющим разнообразные изменения экспрессии генов в ГК. Молекулярная гетерогенность ограничивает эффективность таргетной терапии, которая является основным способом лечения ГК на поздних стадиях заболевания.
В настоящем обзоре рассматриваются основные генетические и эпигенетические нарушения, наблюдаемые в ГК; приведены сведения об исследованиях транскриптома ГК и способах системно-биологического анализа данных. Представлена актуальная информация о вариантах таргетной терапии и иммунотерапии данного типа опухолей.КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Циклофилины – большое семейство консервативных, филогенетически очень древних белков, обладающих пептидил-пролил-цистранс-изомеразной активностью. Наиболее распространенным среди них является циклофилин А, который был обнаружен как внутриклеточный лиганд для связывания с циклоспорином А. Изучение механизма супрессии циклоспорина А, в основе которой лежит его взаимодействие с циклофилином А, послужило мощным толчком для исследований последнего. Было установлено, что циклофилин А принимает участие в проведении сигналов в Т-лимфоцитах, участвует в фолдинге, сборке и внутриклеточном транспорте белков, а также играет роль антиоксиданта. При инфекциях и оксидативном стрессе различные типы клеток способны секретировать циклофилин А. Он является одним из центральных факторов, участвующих в воспалении и патогенезе аутоиммунных, сердечно-сосудистых и других заболеваний. Предполагается, что циклофилин А может принимать участие в прогрессии опухолей. Настоящий обзор посвящен описанию строения и известных функций циклофилина А в норме и при различных патологических процессах.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Введение. Цитологический анализ препаратов тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии является «золотым стандартом» дооперационной диагностики рака щитовидной железы (ЩЖ). Однако этот метод не всегда позволяет надежно дифференцировать доброкачественные и злокачественные узлы ЩЖ. Так, цитологическое заключение «фолликулярная опухоль или подозрение на фолликулярную опухоль» предполагает оперативное вмешательство. Однако в большинстве случаев это заключение соответствует не фолликулярному раку, а доброкачественной фолликулярной аденоме, в отношении которой хирургическое вмешательство оказывается избыточным. В связи с этим актуален поиск биологических маркеров, анализ содержания которых мог бы повысить специфичность определения злокачественных опухолей. К таким маркерам может относиться повышение уровня экспрессии онкогенов или изменение экспрессии микроРНК, поскольку известно, что при развитии опухолей ЩЖ существенно меняется содержание целого ряда микроРНК.
Материалы и методы. С помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией с детекцией в реальном времени проведен анализ уровня экспрессии гена HMGA2, в норме активного на эмбриональной стадии, и онкогенной микроРНК миРНК-221 в 713 цитологических препаратах ЩЖ (окрашенный материал, высушенный на стеклах), полученных при выполнении стандартной тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии. Выборка включала препараты, соответствующие разным цитологическим заключениям: доброкачественные образования (n = 375), фолликулярные опухоли или подозрение на фолликулярную опухоль (n = 143), медуллярный рак (n = 7), папиллярный рак (n = 186), анапластический рак (n = 2).
Результаты. Содержание матричной РНК (мРНК) HMGA2 (P = 1,6 ×10–66; площадь под ROC-кривой 0,946) и миРНК-221 (P = 6,3 × 10–61; площадь под ROC-кривой 0,927) оказалось достоверно повышенным при папиллярном раке по сравнению с доброкачественными опухолями. Фолликулярные опухоли продемонстрировали существенную неоднородность по содержанию обоих молекулярных маркеров. При этом для образцов из этой группы с повышенным (в среднем в 85 раз) уровнем экспрессии гена HMGA2 был характерен также повышенный (в среднем в 3 раза) уровень миРНК-221. Группа фолликулярных опухолей, в которых не выявлены повышенные уровни мРНК гена HMGA2, по содержанию перечисленных маркеров не отличалась от группы доброкачественных образований.
Заключение. Полученные результаты показывают, что оценка экспрессии мРНК HMGA2 и онкогенной миРНК-221 позволяет дифференцировать на дооперационной стадии папиллярный рак ЩЖ и доброкачественные неопухолевые образования, а по содержанию мРНК HMGA2 можно разделить группу фолликулярных опухолей на подгруппы, предположительно различающиеся по риску злокачественности.
Представлено сообщение о редком случае наследственного диффузного рака желудка, ассоциированного с мутацией в гене Е-кадгерина 1 (CDH1), впервые описанной в российской популяции. В феврале 2013 г. за медико-генетической консультацией в лабораторию клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России обратилась пациентка 28 лет в связи с отягощенным семейным анамнезом в отношении рака желудка. По результатам молекулярно-генетического исследования у пациентки обнаружена мутация в гене CDH1, определяющая более чем 80 % риск заболевания диффузным раком желудка в течение жизни. При гистологическом исследовании материала биопсии слизистой оболочки желудка, выполненной во время проведения эзофагогастродуоденоскопии, выявлены единичные фокусы перстневидно-клеточного рака в собственной пластинке слизистой оболочки желудка. В отделении абдоминальной онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России выполнена спленосохраняющая гастрэктомия по Ру с формированием тонкокишечного резервуара, лимфодиссекция D2.
Введение. У самцов мышей линии СВА 1,2-диметилгидразин (ДМГ) индуцирует андрогензависимую гемангиосаркому (ГАС) фиброзной почечной капсулы (ПК). Эта экспериментальная модель используется для изучения гормонозависимых опухолей. Полагают, что ПК, в которой развивается ГАС, не имеет сосудов. Для разъяснения природы такого парадоксального феномена мы изучали гистогенез этой опухоли.
Материалы и методы. Самцы мышей линии СВА получили 15 подкожных инъекций ДМГ. Длительность эксперимента составила 50 нед. Были приготовлены парафиновые срезы и пленчатые препараты ПК. Для исследования предшественников эндотелия и стволовых клеток проводили иммуногистохимическую реакцию с антителами CD34.
Результаты. Мы обнаружили отдельные клетки и редкие капиллярные структуры с выраженной экспрессией CD34 в интактной ПК. Тем не менее в начальных ГАС CD34 экспрессировался слабо по сравнению с интактной ПК или не экспрессировался вовсе. На поздних стадиях развития отмечена интенсивная экспрессия CD34.
Заключение. В результате мы впервые показали, что фиброзная ПК мыши не является полностью бессосудистым образованием, как полагали ранее. В процессе морфогенеза ГАС обнаружены фазовые изменения экспрессии антигена CD34.
Введение. Широкое применение глюкокортикоидов в терапии онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний сопряжено с подавлением функций адаптивного иммунитета и ставит задачу углубленного исследования их иммунорегуляторных свойств и иммунотоксичности.
Результаты. Используя разработанную нами модель селективной активации мышиных клеток памяти CD8+ в смешанной культуре лимфоцитов (mixedlymphocytereaction, MLR) invitro, в этой работе мы впервые показали, что внутрибрюшинное введение мышам гидрокортизона в высокой дозе (2,5 мг на 1 животное) позволяет обнаружить Т-клетки памяти в тимусе животных, иммунизированных клетками аллогенной опухоли. Как и клетки памяти из других лимфоидных органов, лимфоциты тимуса иммунных животных, резистентные к гидрокортизону, отвечают пролиферацией на аллогенные стимуляторы, подвергнутые острому тепловому шоку и иммунологически специфичны к иммунизирующему аллоантигену. Таким образом, кортизонрезистентные тимоциты частично или полностью представлены клетками памяти. Также мы показали, что у гетерозигот по нокауту α-цепи TCR (генетически неспособных ко вторичной реаранжировке α-цепей) ответы клеток памяти значительно усилены по сравнению с ответами клеток памяти мышей дикого типа.
Заключение. Полученные данные позволяют выдвинуть гипотезу, согласно которой клоны Т-клеток памяти, размножившиеся в первичном иммунном ответе, мигрируют в тимус, обеспечивающий микроокружение, необходимое для реэкспрессии ими рекомбиназ. После завершения редактирования α-цепей TCR такие Т-лимфоциты могут вернуться в периферический репертуар, поддерживая его широту.
ISSN 2413-3787 (Online)