Экспрессия мРНК гена BRCA1 в опухолях молочной железы как предиктор ответа на неоадъювантную химиотерапию

Введение. Большинство современных исследований ограничены изучением лишь герминальных мутаций гена BRCA1 (чаще всего 5382insC), а работ, характеризующих различные соматические изменения гена BRCA1 в опухоли, в частности экспрессию этого гена и ее связь с эффектом химиотерапии, очень мало. С учетом данных о связи наличия наследственной мутации BRCA1 с высокой эффективностью препаратов платины можно предположить, что экспрессия гена BRCA1 также будет ассоциирована с высокой чувствительностью новообразования к препаратам платины.

Цель исследования – оценить связь экспрессии гена BRCA1 в опухоли молочной железы с эффективностью неоадъювантной химиотерапии (НХТ).

Материалы и методы. В исследование включены данные 105 больных с морфологически верифицированным диагнозом рака молочной железы (РМЖ) стадии T1–4N0–3M0 (IIA–IIIB). Оценена начальная экспрессия гена BRCA1 в опухолевом материале. Из биопсийного материала опухолевой ткани молочной железы выделяли РНК. Уровень экспрессии гена BRCA1 оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в режиме реального времени.

Результаты. В результате проведенного исследования оценена экспрессия гена BRCA1 в ткани РМЖ. Выявлена слабая корреляция данного параметра с клинико-морфологическими характеристиками пациентов и параметрами опухолевого процесса. Установлено, что объективный ответ на НХТ сопряжен с высоким уровнем BRCA1 при применении таксотера в монорежиме (p = 0,03) и при схеме CAX (циклофосфан, доксорубицин, кселода) (p = 0,05). Тем не менее показано, что вне зависимости от применяемой схемы и количества курсов в общей группе больных РМЖ, получающих НХТ, высокая (>1,5) экспрессия исследуемого гена в первичной опухоли в 70 % случаев обусловливает отсутствие объективного ответа на лечение по сравнению с низким (<0,3) уровнем (тест Фишера; p = 0,03).

Заключение. Данные об экспрессии гена BRCA1 до лечения могут являться предиктивным маркером эффективности НХТ у больных РМЖ.

1. Johnson N., Fletcher O., Palles C. et al. Counting potentially functional variants in BRCA1, BRCA2 and ATM predicts breast cancer susceptibility. Hum Mol Genet 2007;16(9):1051–7. DOI: 10.1093/hmg/ddm050. PMID: 17341484.

2. Kadouri L., Hubert A., Rotenberg Y. et al. Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations. J Med Genet 2007;44(7):467–71. DOI: 10.1136/jmg.2006.048173. PMID: 17307836.

3. Simard J., Tonin P., Durocher F. et al. Common origins of BRCA1 mutations in Canadian breast and ovarian cancer families. Nat Genet 1994;8(4):392–8. DOI: 10.1038/ng1294-392. PMID: 7894492.

4. Palmero E.I., Alemar B., Schüler-Faccini L. et al. Screening for germline BRCA1, BRCA2, TP53 and CHEK2 mutations in families at-risk for hereditary breast cancer identified in a population-based study from Southern Brazil. Genet Mol Biol 2016;39(2):210–22. DOI: 10.1590/ 1678-4685-GMB-2014-0363. PMID: 27223485.

5. Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2014;147(2):401–5. DOI: 10.1007/s10549-014-3100-x. PMID: 25129345.

6. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T. et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010;28(3):375–9. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.7019. PMID: 20008645.

7. Гафтон И.Г., Имянитов Е.Н., Семиглазов В.В. и др. Экспрессия гена BRCA1 при нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта. Сибирский онкологический журнал 2014;16(4):11–5. [Gafton I.G., Imyanitov E.N., Semiglazov V.V. et al. BRCA1 gene expression in endocrine tumors of the gastrointestinal tract. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2014;16(4):11–5. (In Russ.)].

8. Imyanitov E.N., Moiseyenko V.M. Drug therapy for hereditary cancers. Hered Cancer Clin Pract 2011;9(1):5. DOI: 10.1186/1897-4287-9-5. PMID: 21819606.

9. Schwartz G.F., Hortobagyi G.N. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Breast J 2004;10(4):273–94.

10. Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res 2001;29(9):e45. PMID: 11328886.

11. Kurebayashi J., Yamamoto Y., Kurosumi M. et al. Loss of BRCA1 expression may predict shorter time-toprogression in metastatic breast cancer patients treated with taxanes. Anticancer Res 2006;26(1):695–701. PMID: 16739340.

12. Mahmoud A.M., Macias V., Al-Alem U. et al. BRCA1 protein expression and subcellular localization in primary breast cancer: automated digital microscopy analysis of tissue microarrays. PLoS One 2017;12(9):e0184385. DOI: 10.1371/journal.pone.0184385. PMID: 28863181.

13. Egawa C., Motomura K., Miyoshi Y. et al. Increased expression of BRCA1 mRNA predicts favorable response to anthracycline-containing chemotherapy in breast cancers. Breast Cancer Res Treat 2003;78(1):45–50. PMID: 12611456.

14. Lafarge S., Sylvain V., Ferrara M., Bignon Y.J. Inhibition of BRCA1 leads to increased chemoresistance to microtubule-interfering agents, an effect that involves the JNK pathway. Oncogene 2001;20(45):6597–606. DOI: 10.1038/sj.onc.1204812. PMID: 11641785.

15. Mullan P.B., Quinn J.E., Gilmore P.M. et al. BRCA1 and GADD45 mediated G2/M cell cycle arrest in response to antimicrotubule agents. Oncogene 2001;20(43):6123–31. DOI: 10.1038/sj.onc.1204712. PMID: 11593420.

16. Quinn J.E., Kennedy R.D., Mullan P.B. et al. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Res 2003;63(19):6221–8. PMID: 14559807.

17. Harte M.T., Gorski J.J., Savage K.I. et al. NF-κB is a critical mediator of BRCA1- induced chemoresistance. Oncogene 2014;33(1):713–23. DOI: 10.1038/ onc.2013.10. PMID: 23435429.

18. Sau A., Lau R., Cabrita M.A. et al. Persistent activation of NF-κB in BRCA1-deficient mammary progenitors drives aberrant proliferation and accumulation of DNA damage. Cell Stem Cell 2016;19(1):52–65. DOI: 10.1016/j.stem.2016.05.003. PMID: 27292187.