Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Взаимосвязь компонентов EGFR/PI3K/Akt-сигнального пути с эффективностью терапии тамоксифеном у больных эстрогензависимым раком молочной железы

https://doi.org/10.17650/2313-805X-2018-5-3-40-50

Полный текст:

Аннотация

Введение. Резистентность к гормональной терапии тамоксифеном обусловлена комплексом взаимоотношений сигнальных каскадов рецепторов факторов роста с эстрогеновыми рецепторами. Цель исследования – комплексная оценка экспрессии матричной РНК (мРНК), белковой экспрессии и полиморфизма генов основных компонентов EGFR/PI3K/Akt-сигнального пути во взаимосвязи с эффективностью терапии тамоксифеном у больных эстрогензависимым раком молочной железы (РМЖ). Материалы и методы. В исследование включены 95 больных РМЖ, получавшие адъювантную терапию тамоксифеном, из которых у 31 пациентки наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне тамоксифена (тамоксифен-резистентная группа), 64 больных составили группу без признаков прогрессирования (тамоксифен-чувствительная группа). Генотипирование полиморфных локусов генов ESR1 (rs2077647, rs2228480, rs1801132), EGFR (rs1468727, rs2227983), AKT1 (rs1130233) и PTEN (rs11202592) проведено с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Для оценки экспрессии мРНК генов ESR1, EGFR, AKT1, PTEN использовали метод количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Иммуногистохимически проведено изучение экспрессии ERα, EGFR, Akt (pS473) и PTEN. Показатели безрецидивной выживаемости больных РМЖ проанализированы с помощью кривых Каплана–Майера. Результаты. Показано, что мутантный аллель С rs2077647 гена ESR1 чаще встречается в опухолях, чувствительных к тамоксифену, по сравнению с опухолями, резистентными к данной терапии (p = 0,044). Для тамоксифен-чувствительных опухолей отмечен высокий уровень экспрессии мРНК гена AKT1 по сравнению с тамоксифен-резистентными (7,27 ± 5,29 и 0,02 ± 0,01 соответственно, p = 0,014). Носительство мутантного генотипа GG rs2228480 гена ESR1 ассоциировано с резистентностью к терапии тамоксифеном (p = 0,028). Уровень экспрессии EGFR и Akt (pS473) значимо выше в тамоксифен-резистентной группе по сравнению с тамоксифен-чувствительной (p = 0,006 и 0,037 соответственно). Безрецидивная выживаемость была значимо меньше у пациенток с мутантными генотипами гена ESR1 rs2228480 по сравнению с носительством диких и гетерозиготных вариантов (log rank p = 0,043). Наличие положительного уровня экспрессии в опухоли EGFR или Akt (pS473) ассоциировано с низкими показателями безрецидивной выживаемости исследуемой группы пациентов (log rank p = 0,014 и 0,048 соответственно). Заключение. В качестве потенциальных маркеров, ассоциированных с чувствительностью/резистентностью опухоли к гормональной терапии тамоксифеном, могут рассматриваться полиморфные сайты гена ESR1, экспрессия мРНК AKT1 и уровень экспрессии EGFR и Akt (pS473).

Об авторах

Т. А. Дронова
Научно-исследовательский институт онкологииФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»
Россия


Н. Н. Бабышкина
Научно-исследовательский институт онкологииФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»
Россия


М. В. Завьялова
Научно-исследовательский институт онкологииФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия


С. В. Паталяк
Научно-исследовательский институт онкологииФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН
Россия


Е. М. Слонимская
Научно-исследовательский институт онкологииФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия


Н. В. Чердынцева
Научно-исследовательский институт онкологииФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»
Россия


Ю. Г. Кжышковска
ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»; Университет Гейдельберга; Германия, Маннхайм
Россия


Список литературы

1. Senkus E., Kyriakides S., PenaultLlorca F. et al. Primary breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24:vi7–vi23. DOI: 10.1093/annonc/mdt284. PMID: 26314782.

2. Burstein H.J., Lacchetti C., Anderson H. et al. Adjuvant Endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on ovarian suppression. J Clin Oncol 2016;34(14):1689–701. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.9573. PMID: 26884586.

3. Crew K.D., Albain K.S., Hershman D.L. et al. How do we increase uptake of tamoxifen and other anti-estrogens for breast cancer prevention? NPJ Breast Cancer 2017;3(20):1–7. DOI: 10.1038/s41523-017-0021-y. PMID: 28649660.

4. Pan H., Gray R., Braybrooke J. et al. 20- year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med 2017;377:1836–46. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830. PMID: 29117498.

5. Chang M. Tamoxifen resistance in breast cancer. Biomol Ther (Seoul) 2012;20(3): 256–7. DOI: 10.4062/biomolther. 2012.20.3.256. PMID: 24130921.

6. Velloso F.J., Bianco A.F., Farias J.O. et al. The crossroads of breast cancer progression: insights into the modulation of major signaling pathways. Oncol Targets Ther 2017;10:5491–524. DOI: 10.2147/OTT.S142154. PMID: 29200866.

7. Wee P., Wang Z. Epidermal growth factor receptor cell proliferation signaling pathways. Cancers(Basel) 2017;9(5):52. DOI: 10.3390/cancers9050052. PMID: 28513565.

8. Paplomata E., O’Regan R. The PI3K/ AKT/mTOR pathway in breast cancer: targets, trials and biomarkers. Ther Adv Med Oncol 2014;6(4):154–66. DOI: 10.1177/1758834014530023. PMID: 25057302.

9. Lee J.J., Loh K., Yap Y.S. PI3K/Akt/ mTOR inhibitors in breast cancer. Cancer Biol Med 2015;12(4):342–54. DOI: 10.7497/j.issn.2095-3941. 2015.0089. PMID: 26779371.

10. Giltnane J.M., Ryden L., Cregger M. et al. Quantitative measurement of epidermal growth factor receptor is a negative predictive factor for tamoxifen response in hormone receptor positive premenopausal breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:3007–14. DOI: 10.1200/ JCO.2006.08.9938. PMID: 17634479.

11. Massarweh S., Osborne C.K., Creighton C.J. et al. Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function. Cancer Res 2008;68(3):826–33. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2707. PMID: 18245484.

12. Kim S., Lee J., Oh S.J. et al. Differential effect of EGFR inhibitors on tamoxifenresistant breast cancer cells. Oncol Rep 2015;34(3):1613–9. DOI: 10.3892/or.2015.4116. PMID: 26166014.

13. Babyshkina N., Vtorushin S., Zavyalova M. et al. The distribution pattern of ERα expression, ESR1 genetic variation and expression of growth factor receptors: association with breast cancer prognosis in Russian patients treated with adjuvant tamoxifen. Clin Exp Med 2017;17(3):383–93. DOI: 10.1007/s10238-016-0428-z. PMID: 27225751.

14. Kirkegaard T., Witton C.J., McGlynn L.M. et al. AKT activation predicts outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen. J Pathol 2005;207:139–46. DOI: org/10.1002/path.1829. PMID: 16088978.

15. Tanic N., Milovanovic Z., Tanic N. et al. The impact of PTEN tumor suppressor gene on acquiring resistance to tamoxifen treatment in breast cancer patients. Cancer Biol Ther 2012;13(12):1165–74. DOI: 10.4161/cbt.21346. PMID: 22892847.

16. Li T., Zhao J., Yang J. et al. A Metaanalysis of the association between ESR1 genetic variants and the risk of breast cancer. PLoS One 2016;11(4):e0153314. DOI: 10.1371/journal.pone.0153314. PMID: 27070141.

17. Hsiao W.C., Young K.C., Lin S.L. et al. Estrogen receptor-alpha polymorphism in a Taiwanese clinical breast cancer population: a case-control study. Breast Cancer Res 2004;6(3):180–6. DOI: 10.1186/bcr770. PMID: 15084241.

18. Fernandez L.P., Milne R.L., Barroso E. et al. Estrogen and progesterone receptor gene polymorphisms and sporadic breast cancer risk: a Spanish case-control study. Int J Cancer 2006;119(2):467–71. DOI: 10.1002/ijc. 21847. PMID: 16477637.

19. Anghel A., Raica M., Narita D. Estrogen receptor alpha polymorphisms: correlation with clinicopathological parameters in breast cancer. Neoplasma 2010;57(4):306–15. PMID: 20429621.

20. Chong K., Subramanian A., Sharma A. et al. Measuring IGF-1, ER-α and EGFR expression can predict tamoxifenresistance in ER-positive breast cancer. Anticancer Res 2011;31(1):23–32. PMID: 21273576.

21. Xuan Q.J., Wang J.X., Nanding A. et al. Tumor-associated macrophages are correlated with tamoxifen resistance in the postmenopausal breast cancer patients. Pathol Oncol Res 2014;20(3):619–24. DOI: 10.1007/ s12253-013-9740-z. PMID: 24414992.

22. Bae S.Y., Nam S.J., Lee S.K. et al. Tamoxifen resistance: EGFR expression in hormone receptor-positive and HER2 negative breast cancer. In: Proceedings of the 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium: Report abstract Cancer Res 2017;77(4):9–36. DOI: 10.1158/1538-7445.

23. van Agthoven T., Veldscholte J., Smid M. et al. Functional identification of genes causing estrogen independence of human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2009;114(1):23–30. DOI: 10.1007/s10549-008-9969-5. PMID: 18351453.

24. van Agthoven T., Godinho M.F., Wulfkuhle J.D. et al. Protein pathway activation mapping reveals molecular networks associated with antiestrogen resistance in breast cancer cell lines. Int J Cancer 2012;131(9):1998–2007. DOI: 10.1002/ijc. 27489.

25. Riggio M., Perrone M.C., Polo M.L. et al. AKT1 and AKT2 isoforms play distinct roles during breast cancer progression through the regulation of specific downstream proteins. Sci Rep 2017;7:44244. DOI: 10.1038/srep44244. PMID: 28287129.

26. Bostner J., Karlsson E., Pandiyan M.J. et al. Activation of Akt, mTOR, and the estrogen receptor as a signature to predict tamoxifen treatment benefit. Breast Cancer Res Treat 2013;137(2):397– 406. DOI: 10.1007/s10549-012-2376-y. PMID: 23242584.


Для цитирования:


Дронова Т.А., Бабышкина Н.Н., Завьялова М.В., Паталяк С.В., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В., Кжышковска Ю.Г. Взаимосвязь компонентов EGFR/PI3K/Akt-сигнального пути с эффективностью терапии тамоксифеном у больных эстрогензависимым раком молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(3):40-50. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2018-5-3-40-50

For citation:


Dronova T.A., Babyshkina N.N., Zavyalova M.V., Patalyak S.V., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V., Kzhyshkowska J.G. Relation of EGFR/PI3K/AKT signaling components with tamoxifen efficacy in patients with estrogen-dependent breast cancer. Advances in molecular oncology. 2018;5(3):40-50. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X-2018-5-3-40-50

Просмотров: 137


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)