Молекулярно-генетическая гетерогенность меланомы глаза

Введение. Меланома является наиболее распространенной опухолью глаза у взрослых и представлена 2 основными типами: увеальной (УМ) и конъюнктивальной (КМ), которые отличаются по клиническим (частота распространения, локализация, гистология) и генетическим характеристикам. Цель исследования – сравнительное изучение молекулярно-генетических особенностей опухолей у пациентов с меланомой глаза. Материалы и методы. С использованием метода секвенирования по Сэнгеру для анализа ДНК, выделенной после микродиссекции срезов опухолевых биопсий, проведено сравнительное изучение молекулярного профиля 78 опухолей глаза, среди них 73 УМ (хориоидеи, цилиарного тела и радужки) и 5 КМ. Исследован следующий спектр мутаций: GNAQ, GNA11, KIT, BRAF, NRAS. Результаты. Мутации GNAQ и GNA11 выявлены в 81 % (59/73) УМ, соответственно в 42 % (31/73) и 38 % (28/73). В первичной УМ чаще присутствовали мутации GNAQ (63 %), а в метастатической – GNA11 (42 %). Наблюдались различия в распространенности мутаций GNAQ и GNA11 в зависимости от типа клеток УМ. Мутации GNAQ чаще обнаружены в веретеноклеточных УМ (55 %), а GNA11 – в эпителиоидных УМ (42 %). Не выявлено различий в частоте мутаций GNAQ/GNA11 в зависимости от возраста пациентов (моложе и старше 50 лет), а также в общей выживаемости пациентов УМ с мутациями GNAQ или GNA11. Кроме того, выявлены 3 УМ с мутациями KIT и 2 УМ с мутацией BRAF. В УМ хориоидеи, цилиарного тела и радужки существенных различий в частоте мутаций онкогенов не наблюдалось. Молекулярный профиль КМ отличается от профиля мутаций УМ и сходен с таковым для меланомы кожи: в 3 (60 %) КМ обнаружена мутация BRAF V600E, а в 1 (20 %) – NRAS Q61K. Заключение. Генетический анализ свидетельствует о гетерогенности меланомы глаза и важен для характеристики и лечения заболевания.

1. Мазуренко Н.Н. Молекулярно-генетические факторы и маркеры меланомы. В кн.: Молекулярно-генетические маркеры опухолей. Ред.: Н.Е. Кушлинский, Н.Н. Мазуренко, М.В. Немцова. М.: РАМН, 2016. Pp. 85–128.

2. Helgadottir H., Höiom V. The genetics of uveal melanoma: current insights. Appl Clin Genet 2016;9:147–55. DOI: 10.2147/TACG.S69210. PMID: 27660484.

3. Jovanovic P., Mihajlovic M., Djordjevic-Jocic J. et al. Ocular melanoma: an overview of the current status. Int J Clin Exp Pathol 2013;6(7):1230–44. PMID: 23826405.

4. Singh A.D., Turell M.E., Topham A.K. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival. Ophthalmology 2011;118(9):1881–5. DOI: 10.1016/j.ophtha.2011.01.040. PMID: 21704381.

5. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Assessment of metastatic disease status at death in 435 patients with large choroidal melanoma in the Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS): COMS report no. 15. Arch Ophthalmol 2001;119(5):670–6. DOI: 10.1001/archopht.119.5.670.

6. Coupland S.E., Lake S.L., Zeschnigk M., Damato B.E. Molecular pathology of uveal melanoma. Eye (Lond) 2013;27(2):230–42. DOI: 10.1038/eye.2012.255. PMID: 23222563.

7. Wallander M.L., Layfield L.J., Emerson L.L. et al. KIT mutations in ocular melanoma: frequency and anatomic distribution. Mod Pathol 2011;24(8):1031–5. DOI: 10.1038/ modpathol.2011.57. PMID: 21478825.

8. Onken M.D., Worley L.A., Long M.D. et al. Oncogenic mutations in GNAQ occur early in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49(12):5230–4. DOI: 10.1167/iovs.08-2145. PMID: 18719078.

9. Van Raamsdonk C.D., Bezrookove V., Green G. et al. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 2009;457(7229):599–602. DOI: 10.1038/nature07586. PMID: 19078957.

10. Van Raamsdonk C.D., Griewank K.G., Crosby M.B. et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 2010;363(23):2191–9. DOI: 10.1056/NEJMoa1000584. PMID: 21083380.

11. Gaudi S., Messina J.L. Molecular bases of cutaneous and uveal melanomas. Pathol Res Int 2011;2011:159421. DOI: 10.4061/2011/159421. PMID: 21876842.

12. Hawkes J.E., Campbell J., Garvin D. et al. Lack of GNAQ and GNA11 germ-line mutations in familial melanoma pedigrees with uveal melanoma or blue nevi. Front Oncol 2013;3:160. DOI: 10.3389/fonc.2013.00160. PMID: 23825798.

13. Griewank K.G., van de Nes J., Schilling B. et al. Genetic and clinicopathologic analysis of metastatic uveal melanoma. Mod Pathol 2014;27(2):175–83. DOI: 10.1038/modpathol.2013.138. PMID: 23887304.

14. Scholz S.L., Möller I., Reis H. et al. Frequent GNAQ, GNA11, and EIF1AX mutations in iris melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2017;58(9):3464–70. DOI: 10.1167/iovs.17–21838. PMID: 28700778.

15. van Poppelen N.M., Vaarwater J., Mudhar H.S. et al. Genetic background of iris melanomas and iris melanocytic tumors of uncertain malignant potential. Ophthalmology 2018;125(6):904–12. DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.12.022. PMID: 29371009.

16. Wong J.R., Nanji A.A., Galor A., Karp C.L. Management of conjunctival malignant melanoma: a review and update. Expert Rev Ophthalmol 2014;9(3):185– 204. DOI: 10.1586/17469899.2014.921119. PMID: 25580155.

17. Griewank K.G., Westekemper H., Murali R. et al. Conjunctival melanomas harbor BRAF and NRAS mutations and copy number changes similar to cutaneous and mucosal melanomas. Clin Cancer Res 2013;19(12):3143–52. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0163. PMID: 23633454.

18. Ковчина К.И., Беляков И.С., Лихванцева В.Г. и др. Мутации в генах KIT, GNAQ, BRAF и RAS у больных увеальной меланомой. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2011;(3):48–52.

19. Mazurenko N.N., Tsyganova I.V., Lushnikova A.A. et al. Spectrum of oncogene mutations is different in melanoma subtypes. Mol Biol(Mosk) 2015;49(6):1022–9. DOI: 10.7868/ S0026898415060166. PMID: 26710785.

20. Decatur C.L., Ong E., Garg N. et al. Driver mutations in uveal melanoma: associations with gene expression profile and patient outcomes. JAMA Ophthalmol 2016;134(7):728–33. DOI: 10.1001/jamaophthalmol. 2016.0903. PMID: 27123562.

21. Lee S.H., Kim J.E., Jang H.S. et al. Genetic alterations among korean melanoma patients showing tumor heterogeneity: a comparison between primary tumors and corresponding metastatic lesions. Cancer Res Treat 2018. DOI: 10.4143/crt.2017.535. PMID: 29361821.

22. Schneider B., Riedel K., Zhivov A. et al. Frequent and Yet Unreported GNAQ and GNA11 Mutations are Found in Uveal Melanomas. Pathol Oncol Res 2017. DOI: 10.1007/s12253-017-0371-7. PMID: 29209985.

23. Field M.G., Michael A., Durante M.A. et al. Punctuated evolution of canonical genomic aberrations in uveal melanoma. Nat Commun 2018;9(1):116. DOI: 10.1038/s41467-017-02428-w. PMID: 29317634.

24. Chua V., Aplin A.E. Novel therapeutic strategies and targets in advanced uveal melanoma. Curr Opin Oncol 2018;30(2):134–41. DOI: 10.1097/CCO. 0000000000000425. PMID: 29206651.

25. Moore A.R., Ceraudo E., Sher J.J. et al. Recurrent activating mutations of G-protein-coupled receptor CYSLTR2 in uveal melanoma. Nat Genet 2016;48(6):675–80. DOI: 10.1038/ng.3549. PMID: 27089179.

26. Field M.G., Durante M.A., Anbunathan H. et al. Punctuated evolution of canonical genomic aberrations in uveal melanoma. Nat Commun 2018;9(1):116. DOI: 10.1038/s41467-017-02428-w. PMID: 29317634.

27. Mahipal A., Tijani L., Chan K. et al. A pilot study of sunitinib malate in patients with metastatic uveal melanoma. Melanoma Res 2012;22(6):440–6. DOI: 10.1097/CMR.0b013e328358b373. PMID: 23114504.

28. Maio M., Danielli R., Chiarion-Sileni V. et al. Efficacy and safety of ipilimumab in patients with pre-treated, uveal melanoma. Ann Oncol 2013;24(11):2911–5. DOI: 10.1093/annonc/mdt376. PMID: 24067719.

29. Abdel Karim N., Eldessouki I., Taftaf A. et al. GNQ-209P Mutation in metastatic uveal melanoma and treatment outcome. Case Rep Oncol Med 2018;2018:4256365. DOI: 10.1155/2018/4256365. PMID: 29850322.

30. Scholz S.L., Cosgarea I., Süßkind D. et al. NF1 mutations in conjunctival melanoma. Br J Cancer 2018;118(9):1243–7. DOI: 10.1038/s41416-018-0046-5. PMID: 29559732.

31. Mor J.M., Heindl L.M. Systemic BRAF/ MEK inhibitors as a potential treatment option in metastatic conjunctival melanoma. Ocul Oncol Pathol 2017;3(2):133–41. DOI: 10.1159/000452473. PMID: 28868285.