Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Роль АВС-транспортеров в формировании лекарственной устойчивости к бортезомибу при множественной миеломе

https://doi.org/10.17650/2313-805X-2019-6-1-49-56

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования – изучение роли АВС-транспортеров и фактора транскрипции белка YB-1 в формировании лекарственной устойчивости к ингибитору протеасом бортезомибу при множественной миеломе.

Материалы и методы. В качестве моделей использовали культуры RPMI8226 и NCI-H929  и их резистентные к бортезомибу сублинии.

Результаты.  Два основных белка АВС-транспортера – Р-гликопротеин и MRP1 не участвуют в возникновении устойчивости к бортезомибу, более того, данный препарат способствует снижению их экспрессии. Экспрессия гена MVP повышалась только в устойчивом варианте RPMI8226/btz-6, но не в Н929/btz-6. Также только в RPMI8226/btz-6 локализация белка YB-1, который является фактором транскрипции для генов MDR1, MRP1 и MVP, изменялась – становилась диффузной в 20 % клеток по сравнению с 7 % клеток в родительской линии RPMI8226.  Единственный АВС-транспортер, экспрессия которого увеличивалась и в сублинии RPMI8226/btz-6, и в сублинии Н929/btz-6, был ген BCRP. Также для этих же сублиний была показана перекрестная устойчивость к доксорубицину.

Заключение. Таким образом, активация АВС-транспортеров не является ключевым механизмом формирования лекарственной устойчивости к бортезомибу. Некоторую роль может играть белок MVP, а повышение экспрессии BCRP объясняет возникновение устойчивости к доксорубицину, но не к бортезомибу, так как последний не является субстратом BCRP.

Об авторах

Л. А. Лалетина
НИИ канцерогенеза Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России
Россия

Лалетина Лидия Александровна.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.



Н. И. Моисеева
НИИ канцерогенеза Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.



Д. А. Климова
НИИ канцерогенеза Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.



А. А. Ставровская
НИИ канцерогенеза Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.



Список литературы

1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Клиническая онкогематология 2013;6(3):237—57.

2. Moreau P., San Miguel J., Sonneveld P. et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl 4):iv52-61. DOI: 10.1093/annonc/mdx096. PMID: 28453614.

3. Ставровская А.А., Генс Г.П. Некоторые новые аспекты исследований множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Успехи молекулярной онкологии 2014;(1):5—11.

4. Robey R., Pluchino K., Hall M. et al. Revisiting the role of ABC transporters in multidrug-resistant cancer. Nat Rev Cancer 2018;18(7):452—64. DOI: 10.1038/s41568-018-0005-8. PMID: 29643473.

5. Елисеева И.А., Ким Е.Р., Гурьянов С.Г. и др. Y-бокс-связывающий белок 1 (YB-1) и его функции. Успехи биологической химии 2011;51:65-132.

6. Lasham A., Print C.G, Woolley A.G. et al. YB-1: oncoprotein, prognostic marker and therapeutic target. Biochem J 2013;449(1):11—23. DOI: 10.1042/bj20121323. PMID: 23216250.

7. Stein U., Jurchott K., Walther W. et al. Hyperthermia-induced nuclear translocation of transcription factor YB-1 leads to enhanced expression of multidrug resistance-related ABC transporters. J BiolChem 2001;276(30):28562—9. DOI: 10.1074/jbc.m100311200. PMID: 11369762.

8. Stein U., Bergmann S., Scheffer G.L. et al. YB-1 facilitates basal and 5-fluorouracil-inducible expression of the human major vault protein (MVP) gene. Oncogene 2005;24(22):3606—18. DOI: 10.1038/sj.onc.1208386. PMID:15750632.

9. Wiberg K., Carlson K., Aleskog A. et al. In vitro activity of bortezomib in cultures of patient tumour cells-potential utility in haematological malignancies. Med Oncol 2009;26(2):193—201. DOI: 10.1007/s12032-008-9107-6. PMID: 19016012.

10. Панищева Л.А., Какпакова Е.С., Рыбалкина Е.Ю., Ставровская А.А. Влияние протеасомного ингибитора бортезомиба на экспрессию генов множественной лекарственной устойчивости и активность киназы. Биохимия 2011;76(9):1238—47.

11. Scheffer G.L., Schroeijers A.B., Izquierdo M.A. et al. Lung resistance-related protein/major vault protein and vaults in multidrug-resistant cancer. Curr Opin Oncol 2000;12(6):550—6. DOI: 10.1097/00001622-200011000-00007. PMID: 11085454.

12. Wang H., Wang X., Li Y. et. al. The proteasome inhibitor bortezomib reverses P-glycoprotein-mediated leukemia multi¬drug resistance through the NF-kappaB pathway. Pharmazie 2012;67(2):187—92. PMID: 22512091.

13. Hu Y., Wang L., Wang L. et. al. Preferential cytotoxicity of bortezomib toward highly malignant human liposarcoma cells via suppression of MDR1 expression and function. Toxicol Appl Pharmacol 2015;283(1):1—8. DOI: 10.1016/j.taap.2014.12.015. PMID: 25576094.

14. Черных Ю.Б., Голенков А.К., Шушанов С.С. Влияние экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости на клиническое течение множественной миеломы. Альманах клинической медицины 2016;44(5):624—30.

15. Schwarzenbach H. Expression of MDR1/ P-glycoprotein, the multidrug resistance protein MRP, and the lung-resistance protein LRP in multiple myeloma. Medical Oncology 2002;19(2):87—104. DOI: 10.1385/mo:19:2:87. PMID: 11085454.

16. Izquierdo M.A., van der Zee A.G., Vermorken J.B. et al. Drug resistance-associated marker Lrp for prediction of response to chemotherapy and prognoses in advanced ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 1995;87(16):1230—7. DOI: 10.1093/jnci/87.16.1230. PMID: 7563169.

17. Arts H.J., Katsaros D., de Vries E.G. et al. Drug resistance-associated markers P-glycoprotein, multidrug resistance-associated protein 1, multidrug resistance-associated protein 2, and lung resistance protein as prognostic factors in ovarian carcinoma. Clin Cancer Res 1999;5(10):2798—805. PMID: 10537344.

18. Oda Y., Ohishi Y., Basaki Y. et al. Prognostic implications of the nuclear localization of Y-box-binding protein-1 and CXCR4 expression in ovarian cancer: their correlation with activated Akt, LRP/ MVP and P-glycoprotein expression. Cancer Sci 2007;98(7):1020—6. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2007.00492.x. PMID: 17459055.

19. Balsas P., Galan-Malo P., Marzo I. et al. Bortezomib resistance in a myeloma cell line is associated to PSMp5 overexpression and polyploidy. Leuk Res 2012;36(2):212—8. DOI: 10.1016/j.leukres.2011.09.011. PMID: 21978467.

20. Franke N.E., Kaspers G.L., Berg N. et al. Acquired resistance to bortezomib in human RPMI8226 multiple myeloma cells: molecular characterization, cross-resistance with other proteasome inhibitors but marked sensitization to glucocorticoids. Blood 2008;112:2640.

21. Kim K.H., Cheong H.J., Lee M.Y. et al. Bortezomib is more effective to side population of RPMI8226 myeloma cells than classical anti-myeloma agents. Anticancer Res 2019;39(1):127–33. DOI: 10.21873/anticanres.13088. PMID: 30591449.

22. Park J., Bae E.K. Lee C. et al. Establishment and characterization of bortezomib-resistant U266 cell line: constitutive activation of NF-κB-mediated cell signals and/or alterations of ubiquitylation-related genes reduce bortezomib-induced apoptosis. BMB Rep 2014;47(5):274–9. PMID: 24286313.


Для цитирования:


Лалетина Л.А., Моисеева Н.И., Климова Д.А., Ставровская А.А. Роль АВС-транспортеров в формировании лекарственной устойчивости к бортезомибу при множественной миеломе. Успехи молекулярной онкологии. 2019;6(1):49-56. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2019-6-1-49-56

For citation:


Laletina L.A., Moiseeva N.I., Klimova D.A., Stavrovskaya A.A. The role of АВС transporters in drug resistance to bortezomib in multiple myeloma. Advances in molecular oncology. 2019;6(1):49-56. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X-2019-6-1-49-56

Просмотров: 70


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)