Ассоциированные с полом и метаболическими нарушениями изменения в уровне матриксных металлопротеиназ в экзосомах при колоректальном раке

Цель исследования – оценить содержание матриксных металопротеиназ (ММР) ММР9 и ММР2, а также их индуктора EMMPRIN в циркулирующих экзосомах больных колоректальным раком (КРР) в связи с клиническо-морфологическими параметрами, а также с наличием метаболического синдрома для поиска перспективных экзосомальных маркеров, связанных с инвазией, метастазированием и метаболическими нарушениями.

Материалы и методы. В исследование были включены 40 больных КРР (T2–4N0–2M0–1) и 10 пациентов контрольной группы. Экзосомы плазмы крови выделены методом ультрафильтрации с ультрацентрифугированием. Уровни ММР9, ММР2, а также их индуктора EMMPRIN оценивали с помощью проточной цитометрии.

Результаты и заключение. Экспрессия ММР9 в образцах экзосом была значимо выше у больных КРР по сравнению с больными с колоректальными полипами. Доля ММР9‑отрицательных образцов латексных частиц, содержащих экзосомы, и образцов с положительной экспрессией ММР9 / ММР2 / EMMPRIN, наоборот, была выше у пациентов с полипами по сравнению с больными КРР. Образцы латексных частиц, содержащих экзосомы, экспрессирующие ММР9 и отрицательные по 2 другим маркерам, преобладали как у больных КРР, так и у пациентов контрольной группы. Не выявлено значимых различий в экспрессии ММР и EMMPRIN в образцах экзосом плазмы крови больных КРР в зависимости от возраста, стадии, степени дифференцировки и локализации опухолевого процесса. Выявлены гендерные различия в экспрессии ММР и EMMPRIN в образцах латексных частиц, содержащих экзосомы у больных КРР. Не обнаружено взаимосвязей экспрессии ММР и EMMPRIN в экзосомах и наличия метаболического синдрома, антропометрических параметров, уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности. Однако выявлены связи экспрессии образцов латексных частиц, содержащих экзосомы, экспрессирующих ММР9 и отрицательных по ММР2 и EMMPRIN (r = 0,51 и r = –0,56 соответственно; p <0,05), а также экспрессирующих ММР9 и EMMPRIN и отрицательных по ММР2 (r = –0,60 и r = 0,57 соответственно; p <0,05), с уровнями триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови. Необходимы дальнейшие исследования по изучению характеристик экзосом, ассоциированных с метаболическими нарушениями, и возможности их использования в качестве диагностических, прогностических или предикторных маркеров.

1. Li W., Li C., Zhou T. et al. Role of exosomal proteins in cancer diagnosis. Mol Cancer 2017;16(1):145. DOI: 10.1186/s12943-017-0706-8.

2. Yunusova N.V., Tamkovich S.N., Stakheeva M.N. et al. The characterization of exosome from blood plasma of patients with colorectal cancer. AIP Conference Proceedings; 2016;1760(1). DOI: 10.1063/1.4960289.

3. Юнусова Н.В., Тугутова Е.А., Тамкович С.Н., Кондакова И.В. Роль тетраспанинов и протеаз экзосом в опухолевой прогрессии. Биомедицинская химия 2018;64(2):123–33. DOI: 10.18097/PBMC20186402123.

4. Shimoda M., Khokha R. Metalloproteinases in extracellular vesicles. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 2017;1864(11PtA):1989–2000. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2017.05.027.

5. Tamkovich S.N., Yunusova N.V., Tugutova E.A. et al. Protease cargo in circulating exosomes of breasr cancer and ovarian cancer patients. Asian Pac J Cancer Prev 2019;20(1):255–62. DOI: 10.31557/APJCP.2019.20.1.255.

6. Замбалова Е.А., Патышева М.Р., Димча А.А. и др. Экзомальные протеазы при колоректальном раке. Успехи молекулярной онкологии 2018;5(4):117–26. DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-4-117-126.

7. Friedl P., Wolf K. Tumour-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms. Nat Rev Cancer 2003;3(5):362–74. DOI: 10.1038/nrc1075.

8. Huang K.J., Sui L.H. The relevance and role of vascular endothelial growth factor C, matrix metalloproteinase-2 and E-cadherin in epithelial ovarian cancer. Med Oncol 2011;29(1):318–23. DOI: 10.1007/s12032-010-9817-4.

9. D’Souza-Schorey C., di Vizio D. Biology and proteomics of extracellular vesicles: harnessing their clinical potential. Expert Rev Proteomics 2014;11(3):251–3. DOI: 10.1586/14789450.2014.874290.

10. Yunusova N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A. et al. Molecular targets for the therapy of cancer associated with metabolic syndrome (transcription and growth factors). Asia-Pac J Clin Oncol 2017;14(3):134–40. DOI: 10.1111/ajco.12780.

11. Yunusova N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A. et al. The role of metabolic syndrome variant in the malignant tumors progression. Diabetes Metab Res Rev 2018;12:807–12. DOI: 10.1016/j.dsx.2018.04.

12. Eitan E., Tosti V., Suire C.N. et al. In a randomized trial in prostate cancer patients, dietary protein restriction modifies markers of leptin and insulin signaling in plasma extracellular vesicles. Aging Cell 2017;16(6):1430–3. DOI: 10.1111/acel.12657.

13. Wang J., Wu Y., Guo J. et al. Adipocytederived exosomes promote lung cancer metastasis by increasing MMP9 activity via transferring MMP3 to lung cancer cells. Oncotarget 2017;8(47): 81880–91. DOI: 10.18632/oncotarget.18737.

14. Esposito K., Chiodini P., Colao A. et al. Metabolic syndrome and risk of cancer: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2012;35(11):2402–11. DOI: 10.2337/dc12-0336.