Цель исследования – анализ существующих методических подходов к тестированию и изучению эпигенетической активности ксенобиотиков.

Материалы и методы. При подготовке обзора были использованы информационные базы биомедицинской литературы SciVerse Scopus (538), PubMed (746), Web of Science (625), РИНЦ (45). Для получения полнотекстовых документов использованы электронные ресурсы PubMed Central (PMC), Research Gate, РИНЦ, КиберЛенинка. В тексте обзора процитированы 87 современных публикаций (2010–2019 гг.), а также 17 статей основоположников анализируемых в обзоре методик, которые используются и в наши дни.

Результаты. В обзоре рассмотрены современные данные по основным закономерностям функционирования системы регуляции экспрессии генов на уровне метилирования ДНК и модификации гистонов, описаны модельные организмы, используемые как при тестировании ксенобиотиков на эпигенетическую активность, так и для детального изучения их конкретных эффектов на отдельные механизмы эпигенетической регуляции транскрипции. Поскольку в настоящее время не разработаны тест-системы, позволяющие интегрально оценить эффекты ксенобиотиков на эпигенетическую систему регуляции транскрипции, в обзоре представлены методы оценки выявления влияний различных факторов окружающей среды, в том числе различных ксенобиотиков, на метилирование ДНК и модификацию гистонов.

Заключение. Современные представления о механизмах эпигенетической регуляции экспрессии генов, использование существующих модельных систем и модельных организмов, а также применение различных методологических и методических подходов позволяют проводить широкое тестирование ксенобиотиков, в том числе медицинских препаратов и соединений, синтезированных для выполнения народнохозяйственных задач, на эпигенетическую активность. Выявление эпигенетически активных соединений важно в плане совершенствования профилактики и лечения ряда заболеваний и, прежде всего, злокачественных новообразований.

Цель исследования – оценить содержание матриксных металопротеиназ (ММР) ММР9 и ММР2, а также их индуктора EMMPRIN в циркулирующих экзосомах больных колоректальным раком (КРР) в связи с клиническо-морфологическими параметрами, а также с наличием метаболического синдрома для поиска перспективных экзосомальных маркеров, связанных с инвазией, метастазированием и метаболическими нарушениями.

Материалы и методы. В исследование были включены 40 больных КРР (T2–4N0–2M0–1) и 10 пациентов контрольной группы. Экзосомы плазмы крови выделены методом ультрафильтрации с ультрацентрифугированием. Уровни ММР9, ММР2, а также их индуктора EMMPRIN оценивали с помощью проточной цитометрии.

Результаты и заключение. Экспрессия ММР9 в образцах экзосом была значимо выше у больных КРР по сравнению с больными с колоректальными полипами. Доля ММР9‑отрицательных образцов латексных частиц, содержащих экзосомы, и образцов с положительной экспрессией ММР9 / ММР2 / EMMPRIN, наоборот, была выше у пациентов с полипами по сравнению с больными КРР. Образцы латексных частиц, содержащих экзосомы, экспрессирующие ММР9 и отрицательные по 2 другим маркерам, преобладали как у больных КРР, так и у пациентов контрольной группы. Не выявлено значимых различий в экспрессии ММР и EMMPRIN в образцах экзосом плазмы крови больных КРР в зависимости от возраста, стадии, степени дифференцировки и локализации опухолевого процесса. Выявлены гендерные различия в экспрессии ММР и EMMPRIN в образцах латексных частиц, содержащих экзосомы у больных КРР. Не обнаружено взаимосвязей экспрессии ММР и EMMPRIN в экзосомах и наличия метаболического синдрома, антропометрических параметров, уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности. Однако выявлены связи экспрессии образцов латексных частиц, содержащих экзосомы, экспрессирующих ММР9 и отрицательных по ММР2 и EMMPRIN (r = 0,51 и r = –0,56 соответственно; p <0,05), а также экспрессирующих ММР9 и EMMPRIN и отрицательных по ММР2 (r = –0,60 и r = 0,57 соответственно; p <0,05), с уровнями триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови. Необходимы дальнейшие исследования по изучению характеристик экзосом, ассоциированных с метаболическими нарушениями, и возможности их использования в качестве диагностических, прогностических или предикторных маркеров.

Введение. Лейомиосаркома является одной из самых распространенных злокачественных опухолей мягких тканей. Радикальное хирургическое лечение с последующей адъювантной терапией остается наиболее эффективным методом. Иммунотерапия – перспективный метод противоопухолевого лечения, основанного на использовании антител, блокирующих лиганд PD-L1 (programmed death ligand 1) или рецептор PD-1 (programmed death 1). Уровень экспрессии PD-L1 в клетках опухоли и наличие микросателлитной нестабильности (МSI) могут рассматриваться как прогностический и предиктивный маркер течения заболевания и эффективности иммунотерапевтического лечения.

Цель исследования – определить уровень экспрессии PD-L1 и статус МSI у пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами и оценить их влияние на общую и безрецидивную выживаемость.

Материалы и методы. В исследование были включены 57 пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами, которым выполнялось хирургическое или комбинированное лечение. Проведен анализ клинических и морфологических показателей, изучены результаты хирургического лечения. Оценка экспрессии PD-L1 и МSI проводилась с использованием иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа.

Результаты. У 41 из 57 проанализированных пациентов была проведена оценка экспрессии PD-L1. В 10 (24 %) из 41 случая выявлена положительная экспрессия (уровень экспрессии составил 3–50 %). У 1 (2,4 %) пациента первичная опухоль и метастатический очаг имели низкий уровень МSI (MSI-low, MSI-L). Медиана наблюдения за больными составила 31 мес. У пациентов с положительной экспрессией PD-L1 по сравнению с больными с PD-L1‑отрицательными опухолями выявлен более высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 (58,8 и 47,8 % соответственно; р = 0,02), а также достоверно низкая медиана общей выживаемости при опухолях II степени злокачественности (30 и 105 мес; p = 0,043). При лейомиосаркомах III степени злокачественности отмечен тренд к снижению медианы общей выживаемости у больных с PD-L1‑отрицательными опухолями (31,0 мес) по сравнению с пациентами с наличием экспрессии PD-L1 (61,2 мес) (р = 0,11).

Заключение. Частота экспрессии PD-L1 среди больных забрюшинными лейомиосаркомами в нашем наблюдении составила 24 % (10 / 41), статус MSI-L определен в 2,4 % (1 / 41) случаев. У больных с опухолью II степени злокачественности наличие экспрессии PD-L1 связано с достоверным снижением общей выживаемости. PD-L1 у больных забрюшинными лейомиосаркомами следует рассматривать как прогностический маркер и потенциальную терапевтическую мишень.

Введение. Системное действие опухоли на организм подразумевает влияние на различные процессы жизнедеятельности органов и тканей, приводящие к кахексии, иммунодепрессии, анемии, изменению гуморальной регуляции и др. Поскольку воспаление является одним из хорошо известных этиологических факторов канцерогенеза, в том числе и для рака шейки матки (РШМ), мы предполагаем влияние опухолевой прогрессии на содержание маркеров воспаления в плазме крови пациенток с данным онкологическим заболеванием.

Цель исследования – оценить уровень ряда гематологических маркеров воспалительного процесса у больных РШМ в сопоставлении с гистологическими особенностями первичной опухоли.

Материалы и методы. Материал исследования – сыворотка крови пациенток с инвазивным РШМ I–IV стадии (4 пациентки с веррукозным раком, 26 – с РШМ, среди которых у 10 степень злокачественности G1, у 6 – G2, у 10 – G3). Метод исследования – проточная цитометрия. Определяемые показатели: миоглобин, кальпротектин, липокалин, матриксная металлопероксидаза-2, -9, остеопонтин, миелопероксидаза, сывороточный амилоид А, белок 4, связывающий инсулиноподобный фактор роста, молекула межклеточной адгезии 1, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1, цистатин С.

Результаты. Выявлены изменения профиля некоторых воспалительных маркеров в крови пациенток с РШМ низкой степени дифференцировки и веррукозным РШМ.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения ассоциации уровня содержания ряда гематологических маркеров воспалительного процесса и наличия РШМ низкой степени дифференцировки в целях их возможного использования в качестве вспомогательных дифференциальных и прогностических критериев.

Введение. Выяснение механизмов канцерогенеза, индуцируемого инородными телами, – одна из актуальных проблем современной онкологии. Это обусловлено тем, что есть взаимосвязь между процессами воспаления и канцерогенеза. Сегодня уже не вызывает сомнений факт, что цитокины и сигнальные молекулы в очаге воспаления (продукты воспаления) могут способствовать инициации канцерогенеза, а также стимулировать опухолевую прогрессию. В случае канцерогенеза, индуцированного инородными телами, ключевым вопросом является понимание различий в реакции организма на имплантацию инородных тел, способных вызывать образование опухоли и не обладающих этой способностью. Феномен данного вида канцерогенеза заключается в возникновении сарком при подкожной имплантации мышам гидрофильных миллипоровых фильтров с диаметром пор, не превышающим 0,1 мкм, и неспособности индуцировать опухоли фильтров с диаметром пор, превышающим или равным 0,22 мкм.

Цель исследования – изучение различий между опухолеродными и неопухолеродными фильтрами на молекулярном уровне.

Материалы и методы. Методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени оценивали экспрессию генов различных цитокинов – продуктов клеток макрофагального происхождения, обитающих на поверхности имплантированных фильтров и в окружающей их капсуле. Сравнивали фильтры с диаметрами пор 0,025 мкм (канцерогенные) и 0,45 мкм (неканцерогенные) на сроках 8, 35 и 160 сут (5,5 мес) с момента имплантации.

Результаты и заключение. Через 8 сут мы получили достоверное (р <0,01) превышение экспрессии гена цитокина интерлейкина 1β (IL-1β) клетками вокруг канцерогенных фильтров с порами 0,025 мкм по сравнению с неканцерогенными фильтрами с порами 0,45 мкм. Через 35 дней показано достоверное (p <0,01) превышение экспрессии IL-1β, Tnf-α (фактора некроза опухоли α), iNOS (индуцируемой синтазы оксида азота) и IL-6 клетками вокруг фильтров 0,025 мкм по сравнению с 0,45 мкм. Количественной разницы в экспрессии Nf-κB1 и Nf-κB2 (транскрипционного фактора κ-В1 и κ-В2), Tgf-β (трансформирующего фактора роста β) и IL-10 не обнаружено. Через 5,5 мес превышение экспрессии IL-1β клетками на 0,025‑фильтрах по‑прежнему значимо. Для генов Tnf-α, iNOS, IL-6 и IL-10 разницы в экспрессии практически нет; для генов Nf-κB1 и Nf-κB2 и Tgf-β и COX-2 (циклооксигеназы 2) разница значима, при этом экспрессия этих генов была в клетках на неонкогенных фильтрах (0,45 мкм) выше, чем на онкогенных (0,025 мкм).

По результатам мониторинга злокачественных новообразований (ЗНО) в контингенте сотрудников крупного онкологического центра проведено исследование онкологического риска методом «случай–контроль» внутри когорты. В когорте численностью 7269 человек, прослеженной по его канцер-регистру, выявлены 484 человека (139 мужчин и 345 женщин) с диагнозом ЗНО. К заболевшему лицу случайным способом было подобрано контрольное лицо по полу, году рождения из числа сотрудников, у которых отсутствовал диагноз ЗНО на 1 января 2019 г. Статистически незначимое повышение общего онкологического риска отмечено у мужского операционного персонала (отношение шансов (ОШ) 1,14; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,64–2,05) и в группе других врачей-клиницистов (ОШ 1,36; 95 % ДИ 0,68–2,73). В объединенной группе мужчин-клиницистов и экспериментаторов выявлено 4 случая рака щитовидной железы при отсутствии лиц этой группы в контроле. У них также отмечено незначимое повышение риска гемобластозов, опухолей кожи, головного мозга. У женщин повышение риска всех ЗНО наблюдалось в группах операционного (ОШ 1,28; 95 % ДИ 0,58–2,87) и среднего (ОШ 1,21; 95 % ДИ 0,85–1,72) медицинского персонала, а также у работниц экспериментальных научных подразделений (ОШ 1,31; 95 % ДИ 0,90–1,92). Незначимое повышение риска рака молочной железы отмечалось у женщин-клиницистов и экспериментаторов, экспонированных к действию производственных факторов. У работниц экспериментальных научных подразделений выявлено статистически значимое повышение риска ЗНО органов пищеварения (ОШ 2,95; 95 % ДИ 1,14–7,67) и гемобластозов (ОШ 5,71; 95 % ДИ 1,05–31,07). Результаты исследования показали необходимость эпидемиологического мониторинга и накопления данных по онкологическому риску в различных группах работников-онкологов.