Прогностическая значимость экспрессии PD-L1 и оценка статуса микросателлитной нестабильности у пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами

Введение. Лейомиосаркома является одной из самых распространенных злокачественных опухолей мягких тканей. Радикальное хирургическое лечение с последующей адъювантной терапией остается наиболее эффективным методом. Иммунотерапия – перспективный метод противоопухолевого лечения, основанного на использовании антител, блокирующих лиганд PD-L1 (programmed death ligand 1) или рецептор PD-1 (programmed death 1). Уровень экспрессии PD-L1 в клетках опухоли и наличие микросателлитной нестабильности (МSI) могут рассматриваться как прогностический и предиктивный маркер течения заболевания и эффективности иммунотерапевтического лечения.

Цель исследования – определить уровень экспрессии PD-L1 и статус МSI у пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами и оценить их влияние на общую и безрецидивную выживаемость.

Материалы и методы. В исследование были включены 57 пациентов с забрюшинными неорганными лейомиосаркомами, которым выполнялось хирургическое или комбинированное лечение. Проведен анализ клинических и морфологических показателей, изучены результаты хирургического лечения. Оценка экспрессии PD-L1 и МSI проводилась с использованием иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа.

Результаты. У 41 из 57 проанализированных пациентов была проведена оценка экспрессии PD-L1. В 10 (24 %) из 41 случая выявлена положительная экспрессия (уровень экспрессии составил 3–50 %). У 1 (2,4 %) пациента первичная опухоль и метастатический очаг имели низкий уровень МSI (MSI-low, MSI-L). Медиана наблюдения за больными составила 31 мес. У пациентов с положительной экспрессией PD-L1 по сравнению с больными с PD-L1‑отрицательными опухолями выявлен более высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 (58,8 и 47,8 % соответственно; р = 0,02), а также достоверно низкая медиана общей выживаемости при опухолях II степени злокачественности (30 и 105 мес; p = 0,043). При лейомиосаркомах III степени злокачественности отмечен тренд к снижению медианы общей выживаемости у больных с PD-L1‑отрицательными опухолями (31,0 мес) по сравнению с пациентами с наличием экспрессии PD-L1 (61,2 мес) (р = 0,11).

Заключение. Частота экспрессии PD-L1 среди больных забрюшинными лейомиосаркомами в нашем наблюдении составила 24 % (10 / 41), статус MSI-L определен в 2,4 % (1 / 41) случаев. У больных с опухолью II степени злокачественности наличие экспрессии PD-L1 связано с достоверным снижением общей выживаемости. PD-L1 у больных забрюшинными лейомиосаркомами следует рассматривать как прогностический маркер и потенциальную терапевтическую мишень.

1. Lamm W., Natter C., Schur S. et al. Distinctive outcome in patients with nonuterine and uterine leiomyosarcoma. BMC Cancer 2014;14:981. DOI: 10.1186/1471-2407-14-981.

2. Jacobs A.J., Michels R., Stein J., Levin A.S. Improvement in overall survival from extremity soft tissue sarcoma over twenty years. Sarcoma 2015;2015:279601. DOI: 10.1155/2015/279601.

3. Emens L.A., Emens L.A., Butterfield L.H., Hodi F.S. Jr et al. Cancer immunotherapy trials: leading a paradigm shift in drug development. J Immunother Cancer 2016;4:42. DOI: 10.1186/s40425-016-0146-9.

4. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1–10. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.

5. Reiss K.A., Forde P.M., Brahmer J.R. Harnessing the power of the immune system via blockade of PD-1 and PD-L1: a promising new anticancer strategy. Immunotherapy 2014;6(4):459–75. DOI: 10.2217/imt.14.9.

6. Zhang Y., Kang S., Shen J. et al. Prognostic significance of programmed cell death 1 (PD-1) or PD-1 ligand 1 (PD-L1) Expression in epithelialoriginated cancer: a meta-analysis. Medicine 2015;94(6):515. DOI: 10.1097/MD.0000000000000515.

7. Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443–54. DOI: 10.1056/NEJMoa1200690.

8. Paydas S., Bagir E.K., Deveci M.A., Gonlusen G. Clinical and prognostic significance of PD-1 and PD-L1 expression in sarcomas. Med Oncol 2016;33(8):93. DOI: 10.1007/s12032-016-0807-z.

9. Chen K., Cheng G., Zhang F. et al. Prognostic significance of programmed death-1 and programmed death-ligand 1 expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Oncotarget 2016;7(21):30772. DOI: 10.18632/oncotarget.8956.

10. Le D.T., Uram J.N., Wang H. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatchrepair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596.

11. Dudley J.C., Lin M.T., Le D.T., Eshleman J.R. Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade. Clin Cancer Res 2016;22(4):813–20. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1678.

12. Naboush A., Roman C.A.J., Shapira I. Immune checkpoint inhibitors in malignancies with mismatch repair deficiency: a review of the state of the current knowledge. J Investig Med 2017;65(4):754–8. DOI: 10.1136/jim-2016-000342.

13. Schmidt L.H., Kümmel A., Görlich D. et al. PD-1 and PD-L1 expression in NSCLC indicate a favorable prognosis in defined subgroups. PloS One 2015;10(8):0136023. DOI: 10.1371/journal.pone.0136023.

14. Kostine M., Briaire-de Bruijn I.H., Cleven A.H.G. et al. Increased infiltration of M2-macrophages, T-cells and PD-L1 expression in high grade leiomyosarcomas supports immunotherapeutic strategies. Oncoimmunology 2018;7(2):1386828. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1386828.

15. Kawaguchi K., Oda Y., Takahira T. et al. Microsatellite instability and hMLH1 and hMSH2 expression analysis in soft tissue sarcomas. Oncol Rep 2005;13(2):241–6.

16. Campanella N.C., Penna V., Ribeiro G. et al. Absence of microsatellite instability in soft tissue sarcomas. Pathobiology 2015;82(1):36–42. DOI: 10.1159/000369906.

17. Popat S., Hubner R., Houlston R.S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;23(3):609–18.

18. D’Angelo S.P., Mahoney M.R., van Tine B.A. et al. Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two openlabel, non-comparative, randomised, phase 2 trials. Lancet Oncol 2018;19(3):416–26. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30006-8.

19. Tawbi H.A. Burgess M., Bolejack V. et al. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(11):1493–501. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30624-1.

20. Wooster R., Cleton-Jansen A.M., Collins N. Instability of short tandem repeats (microsatellites) in human cancers. Nat Genet 1994;6(2):152. DOI: 10.1038/ng0294-152.

21. Saito T., Oda Y., Kawaguchi K. et al. Possible association between tumorsuppressor gene mutations and hMSH2/ hMLH1 inactivation in alveolar soft part sarcoma. Hum Pathol 2003;34(9):841–9. DOI: 10.1016/s0046-8177(03)00343-5.

22. Ericson K., Engellau J., Persson A. et al. Immunohistochemical loss of the DNA mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 in malignant fibrous histiocytomas. Sarcoma 2004;8(4):123–7. DOI: 10.1080/13577140400010856.

23. Rucińska M., Kozłowski L., Pepiński W. et al. High grade sarcomas are associated with microsatellite instability (chromosom 12) and loss of heterozygosity (chromosom 2). Med Sci Monit 2005;11(2):65–8.