Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Генетические особенности и маркеры меланомы кожи

https://doi.org/10.17650/2313-805X.2014.1.2.26-35

Полный текст:

Аннотация

Меланома – наиболее опасное злокачественное заболевание кожи человека с высоким риском метастазирования. Метастазирующая меланома прогностически крайне неблагоприятна и резистентна ко всем видам традиционной химиотерапии и биологическим препаратам. В последнее время достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза и лечении меланомы. В развитие меланомы вовлечены как внешние (ультрафиолетовое облучение), так и внутренние (наследственные генетические) факторы. В 5–14 % случаев меланома кожи является наследственным заболеванием, обусловленным изменениями в генах предрасположенности. Факторами риска развития семейной меланомы являются герминальные мутации в генах регуляции клеточного цикла CDKN2A и CDK4, гене гомеостаза меланоцитов MITF, а также однонуклеотидные полиморфизмы ряда низкопенетрантных генов, в частности гена MC1R. В патогенез меланомы вовлечены онкогены и гены-супрессоры, входящие в состав различных сигнальных каскадов. В 75 % случаев меланомы кожи наблюдается гиперактивация сигнального пути RAS / RAF / MEK / ERK. Важнейшим генетическим событием в меланоме является активация сигнального пути PI3K– AKT– mTOR, причем уровень активации повышается с увеличением стадийности меланомы. Меланома представляет собой генетически и фенотипически гетерогенную группу опухолей. Спектр хромосомных нарушений и активирующих мутаций, формирующих различные молекулярные портреты опухоли, отличается в меланоме различной локализации. В меланоме поверхности кожи доминируют мутации в генах BRAF (50 %), NRAS (20 %), причем мутации NRAS характерны для опухолей на участках кожи, подверженных инсоляции. Активирующие мутации KIT выявляют в 20–30 % случаев меланомы акральной или мукозальной локализации, а также в меланоме, возникшей в результате ультрафиолетового повреждения кожи. В 25 % случаев меланома кожи развивается из предсуществующего невуса, в обзоре обсуждаются молекулярные механизмы малигнизации невусов. Использование полноэкзомного секвенирования меланомы позволило обнаружить новые гены, нарушения в которых связаны с повреждающим действием ультрафиолета: PPP6C, RAC1, SNX31, TACC1 и STK19. Успехи в изучении меланомы привели к положительным результатам в ее лечении, особенно с помощью таргетной терапии. В обзоре рассмотрены молекулярные мишени и перспективы таргетной терапии метастатической меланомы кожи.

Об авторе

Н. Н. Мазуренко
НИИ канцерогенеза ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24
Россия


Список литературы

1. Bertolotto C. Melanoma: from melanocyte to genetic alterations and clinical options. Scientifica 2013;2013:635203.

2. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году. Под ред. М. И. Давыдова, Е. М. Аксель. М., 2014. 226 с. [Statistics of malignant neoplasms in russia and the CIS countries in 2012. M.I. Davydov, E.M. Axel (eds.). Moscow, 2014. 226 p. (In Russ.)]

3. MаcKie R.M., Hauschild A., Eggermont A. M. Epidemiology of invasive cutaneous melanoma. Ann Oncol 2009;20 Suppl 6:vi1–7.

4. Trotter S.C., Sroa N., Winkelmann R. R. et al. A Global Review of Melanoma Follow-up Guidelines. J Clin Aesthet Dermatol 2013;6(9):18–26.

5. Chakraborty R., Wieland C. N., Comfere N. I. Molecular targeted therapies in metastatic melanoma. Pharmgenomics Pers Med 2013;6:49–56.

6. Curtin J. A., Fridlyand J., Kageshita T. et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005;353(20):2135–47.

7. Гребенникова О. П., Прилепо В. Н. Меланома. Онкология для практикующих врачей. Под ред. С. С. Чистякова. М., 2009. С. 548–63. [Grebennikova O.P., Prilepo V.N., Melanoma. Oncology for practicing clinicians. S.S. Chistyakov (ed.). Moscow, 2009. Pp. 548–63. (In Russ.)]

8. Mihajlovic M., Vlajkovic S., Jovanovic P., Stefanovic V. Primary mucosal melanomas: a comprehensive review. Int J Clin Exp Pathol 2012;5(8):739–53.

9. van den Bosch T., Kilic E., Paridaens D., de Klein A. Genetics of uveal melanoma and cutaneous melanoma: two of a kind? Dermatol Res Pract 2010;2010:360136. doi: 10.1155 / 2010 / 360136.

10. Goldstein A. M., Tucker M. A. Genetic epidemiology of cutaneous melanoma. Arch Dermatol 2001;137(11):1493–6.

11. Hansson J. Familial cutaneous melanoma. Adv Exp Med Biol 2010;685:134–45.

12. Bradford P. T., Freedman D. M., Goldstein A. M., Tucker M. A. Increased risk of second primary cancers after a diagnosis of melanoma. Arch Dermatol 2010;146(3):265–72.

13. Sekulic A., Haluska P. Jr., Miller A. J. et al.; Melanoma Study Group of Mayo Clinic Cancer Center. Malignant melanoma in the 21st century: the emerging molecular landscape. Mayo Clin Proc 2008;83(7):825–46.

14. Hayward N. K. Genetics of melanoma predisposition. Oncogene 2003;22(20):3053–62.

15. Bennett D. C. How to make a melanoma: what do we know of the primary clonal events? Pigment Cell Melanoma Res 2008;21(1):27–38.

16. Bello D. M., Ariyan C. E., Carvajal R. D. Melanoma mutagenesis and aberrant cell signaling. Cancer Control 2013;20(4):261–81.

17. Platz A., Egyhazi S., Ringborg U., Hansson J. Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site. Mol Oncol 2008;1(4):395–405.

18. Helgadottir H., Höiom V., Jönsson G. et al. High risk of tobacco-related cancers in CDKN2A mutation-positive melanoma families. J Med Genet 2014;51(8):545–52.

19. Bressac-de-Paillerets B., Avril M. F., Chompret A., Demenais F. Genetic and environmental factors in cutaneous malignant melanoma. Biochimie 2002;84(1):67–74.

20. Fargnoli M. C., Gandini S., Peris K. et al. MC1R variants increase melanoma risk in families with CDKN2A mutations: a metaanalysis. Eur J Cancer 2010;46(8):1413–20.

21. Kennedy C., ter Huurne J., Berkhout M. et al. Melanocortin 1 receptor (MC1R) gene variants are associated with an increased risk for cutaneous melanoma which is largely independent of skin type and hair color. J Invest Dermatol 2001;117(2):294–300.

22. Palmer J. S., Duffy D. L., Box N. F. et al. Melanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma: is the association explained solely by pigmentation phenotype? Am J Hum Genet 2000;66(1):176–86.

23. Williams P. F., Olsen C. M., Hayward N. K., Whiteman D. C. Melanocortin 1 receptor and risk of cutaneous melanoma: a meta-analysis and estimates of population burden. Int J Cancer 2011;129(7):1730–40.

24. Yokoyama S., Woods S. L., Boyle G. M. et al. A novel recurrent mutation in MITF predisposes to familial and sporadic melanoma. Nature 2011;480(7375): 99–103.

25. Vachtenheim J., Borovanský J. Microphthalmia transcription factor: a specific marker for alignant melanoma. Prague Med Rep 2004;105(3):318–24.

26. Bertolotto C., Lesueur F., Giuliano S. et al. A SUMOylation-defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma. Nature 2011;480(7375):94–8.

27. Guo R., Franco-Palacios M., Russell M. et al. Micropthalmia transcription factor (MITF) as a diagnostic marker for metastatic melanomas negative for other melanoma markers. Int J Clin Exp Pathol 2013;6(8):1658–64.

28. Shen J., Lei Q., Chen X. et al. Diagnostic performance of micropthalmia transcription factor for melanoma: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18(6):798–805.

29. Berger M., Hodis E., Heffernan T. et al. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature 2012;485(7399):502–6.

30. Pleasance E. D., Cheetham R. K., Stephens P. J. et al. A comprehensive catalogue of omatic mutations from a human cancer genome. Nature 2010;463(7278):191–6.

31. Hodis E., Watson I. R., Kryukov G. V. et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell 2012;150(2):251–63.

32. Chapman P. B., Hauschild A., Robert C. et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364(26):2507–16.

33. Lázár V., Ecsedi S., Vízkeleti L. et al. Marked genetic differences between BRAF and NRAS mutated primary melanomas as revealed by array comparative genomic hybridization. Melanoma Res 2012;22(3): 202–14.

34. Smalley K. S., Sondak V. K., Weber J. S. C-KIT signaling as the driving oncogenic event in sub-groups of melanomas. Histol Histopathol 2009;24(5):643–50.

35. Miller A. J., Mihm M. C. Melanoma. N Engl J Med 2006;355(1):51–65.

36. Berger M. F., Garraway L. A. Applications of genomics in melanoma oncogene discovery. Hematol Oncol Clin North Am 2009;23(3):397–414.

37. Long G. V., Menzies A. M., Nargial A. M. et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2011;29(10):1239–46.

38. Rajakulendran T., Sahmi M., Lefrançois M. et al. A dimerization-dependent mechanism drives RAF catalytic activation. Nature 2009;461(7263):542–5.

39. Davies H., Bignell G. R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417(6892):949–54.

40. Lovly C. M., Dablman K. B., Fobn L. E. et al. Routine multiplex mutational profiling of melanomas enables enrollment in genotype – driven therapeutic trials. PLoS One 2012;7(4):e35309.

41. Lin K., Baritaki S., Militello L. et al. The role of B-RAF mutations in melanoma and the induction of EMT via dysregulation of the NF-KB / Snail / RKIP / PTEN circuit. Genes Cancer 2010;1(5):409–20.

42. Wan P. T., Garnett M. J., Roe S. M. et al. Mechanism of activation of the RAF–ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004;16(6):855–67.

43. Davies M. A., Samuels Y. Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma. Oncogene 2010;29(41):5545–55.

44. Hutchinson K. E., Lipson D., Stephens P. J. et al. BRAF fusions define a distinct molecular subset of melanomas with potential sensitivity to MEK inhibition. Clin Cancer Res 2013;19(24):6696–702.

45. Fedorenko I. V., Gibney G. T., Keiran S. M. NRAS mutant melanoma: biological behavior and future strategies for therapeutic management. Oncogene 2013;32(25):3009–18.

46. Kelleher F. C., McArthur G. A. Targeting NRAS in melanoma. Cancer J 2012;18(2):132–6.

47. Ross A. L., Sanchez M. I., Grichnik J. M. Molecular nevogenesis. Dermatol Res Pract 2011;2011:463184. doi: 10.1155 / 2011 / 463184.

48. Chraybi M., Alsamad I. A., Copie-Bergman C. et al. Oncogene abnormalities in a series of primary melanomas of the sinonasal tract: NRAS mutations and cyclin D1 amplification are more frequent than KIT or BRAF mutations. Hum Pathol 2013;44(9):1902–11.

49. Zebary A., Jangard M., Omholt K. et al. KIT, NRAS and BRAF mutations in sinonasal mucosal melanoma: a study of 56 cases. Br J Cancer 2013;109(3):559–64.

50. Dumaz N. Mechanism of RAF isoform switching induced by oncogenic RAS in melanoma. Small GTPases 2011;2(5):289–92.

51. Chudnovsky Y., Adams A. E., Robbins P. B. et al. Use of human tissue to assess the ncogenic activity of melanoma-associated mutations. Nat Genet 2005;37(7):745–9.

52. Michaloglou C., Vredeveld L. C., Soengas M. S. et al. BRAFE600‑associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi. Nature 2005;436(7051):720–4.

53. Jakob J. A., Bassett R. L. Jr., Ng C. S. et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer 2012;118(16):4014–23.

54. Stahl J. M., Sharma A., Cheung M. et al. Deregulated Akt3 activity promotes development of malignant melanoma. Cancer Res 2004;64(19):7002–10.

55. Stahl J. M., Cheung M., Sharma A. et al. Loss of PTEN promotes tumor development in malignant melanoma. Cancer Res 2003;63(11):2881–90.

56. Davies M. A., Stemke-Hale K., Tellez C. et al. A novel AKT3 mutation in melanoma tumours and cell lines. Br J Cancer 2008;99(8):1265–8.

57. Tsao H., Mihm M. C. Jr., Sheehan C. PTEN expression in normal skin, acquired melanocytic nevi, and cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2003;49(5):865–72.

58. Wu H., Goel V., Haluska F. G. PTEN signaling pathways in melanoma. Oncogene 2003;22(20):3113–22.

59. Dadras S. S. Molecular diagnostics in melanoma: current status and perspectives. Arch Pathol Lab Med 2011;135(7):860–9.

60. Tschandi P., Berghoff A. S., Preusser M. et al. NRAS and BRAF mutations in melanoma- associated nevi and uninvolved nevi. PLoS One 2013;8(7):e69639.

61. Vredeveld L. C., Possik P. A., Smit M. A. et al. Abrogation of BRAFV600E-induced senescence by PI3K pathway activation contributes to melanomagenesis. Genes Dev 2012;26(10):1055–69.

62. Dai D. L., Martinka M., Li G. Prognostic significance of activated Akt expression in melanoma: A clinicopathologic study of 292 cases. J Clin Oncol 2005;23(7):1473–82.

63. Janku F., Novotny J., Julis I. et al. KIT receptor is expressed in more than 50 % of early-stage malignant melanoma: a retrospective study of 261 patients. Melanoma Res 2005;15(4):251–6.

64. Mobley A. K., Braeuer R. R., Kamiya T. et al. Driving transcriptional regulators in melanoma metastasis. Cancer Metastasis Rev 2012;31(3–4):621–32.

65. Willmore-Payne C., Holden J. A., Hirschowitz S., Layfield L. J. BRAF and c-kit gene copy number in mutation positive malignant melanoma. Hum Pathol 2006;37(5):520–7.

66. Curtin J. A., Busam K., Pinkel D., Bastian B. C. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol 2006;24(26):4340–6.

67. Beadling C., Jacobson-Dunlop E., Hodi F. S. et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin Cancer Res 2008;14(21):6821–8.

68. Dai B., Cai X., Kong Y. Y. et al. Analysis of KIT expression and gene mutation in human acral melanoma: with a comparison between primary tumors and corresponding metastases / recurrences. Hum Pathol 2013;44(8):1472–8.

69. Antonescu C. R., Busam K. J., Francone T. D. et al. L576P KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein expression and is sensitive to specific kinase inhibition. Int J Cancer 2007;121(2):257–64.

70. Yun J., Lee J., Jang J. et al. KIT amplification and gene mutations in acral / mucosal melanoma in Korea. APMIS 2011;119(6):330–5.

71. Allegra M., Giacchero D., Segalen C., Dumaz N. A new KIT mutation (N505I) in acral melanoma confers constitutive signaling, favors tumorigenic properties, and is sensitive to imatinib. J Invest Dermatol 2014;134(5):1473–6.

72. Мазуренко Н. Н., Цыганова И. В., Герасимова Н. П. и др. Гетерогенность мишеней таргетной терапии различных субтипов меланомы. Евразийский онкологический журнал 2013;3(03):106.

73. [Mazurenko N.N., Tsyganova I.V., Gerasimova N.P. et al. Heterogeneity of targeted therapy argets of different subtypes of melanoma. Evraziyskiy onkologicheskiy zhurnal = Eurasian Oncology Journal 2013;3(03):106. (In Russ.)]

74. Mazurenko N. N., Tsyganova I. V., Lushnikova A. A. et al. Spectrum of driver mutations in melanoma subtypes. Drug Metabol Drug Interact 2014;29(3):75.

75. Bourillon A., Hu H. H., Hetet G. et al. Genetic variation at KIT locus may predispose to melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2013;26(1):88–96.

76. Sparrow L. E., Soong R., Dawkins H. J. et al. p53 gene mutation and expression in naevi and melanomas. Melanoma Res 1995;5(2):93–100.

77. Krauthammer M., Kong Y., Ha B. H. et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic RAC1 mutations in melanoma. Nat Genet 2012;44(9):1006–14.

78. Xia J., Jia P., Hutchinson K. E. et al. A meta-analysis of somatic mutations from next generation sequencing of 241 melanomas: a road map for the study of genes with potential clinical relevance. Mol Cancer Ther 2014;13(7):1918–28.

79. Демидов Л. В., Утяшев И. А., аркевич Г. Ю. Роль вемурафениба в лечении диссеминированной меланомы кожи. Современная онкология 2013;15(2):58–61. [Demidov L.V., Utyashev I.A., Kharkevich G.Yu. Role of vemurafenib in therapy of disseminated melanoma. Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology 2013;15(2):58–61. (In Russ.)]

80. Wellbrock C., Hurlstone A. BRAF as therapeutic target in melanoma. Biochem Pharmacol 2010;80(5):561–7.

81. Flaherty K. T., Puzanov I., Kim K. B. et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(9):809–19.

82. Hauschild A., Grob J. J., Demidov L. V. et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, openlabel, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;380(9839):358–65.

83. Kirkwood J. M., Long G. V., Trefzer U. et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(11):1087–95.

84. Trunzer K., Pavlick A. C., Schuchter L. et al. Pharmacodynamic effects and mechanisms of resistance to vemurafenib in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013;31(14):1767–74.

85. Van Allen E. M., Wagle N., Sucker A. et al.; Dermatologic Cooperative Oncology Group of Germany(DeCOG). The genetic landscape of clinical resistance to RAF inhibition in metastatic melanoma. Cancer Discov 2014;4(1):94–109.

86. Poulikakos P. I., Persaud Y., Janakiraman M. et al. RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E). Nature 2011;480(7377):387–90.

87. Akinleye A., Furqan M., Mukhi N. et al. MEK and the inhibitors: from bench to bedside. J Hematol Oncol 2013;6:27. doi: 10.1186 / 1756‑8722‑6‑27.

88. Voskoboynik M., Arkenau H. T. Combination therapies for the treatment of advanced melanoma: a review of current evidence. Biochem Res Int 2014;2014:307059. doi: 10.1155 / 2014 / 307059.

89. Dahlman K. B., Xia J., Hutchinson K. et al. BRAF (L597) mutations in melanoma are associated with sensitivity to MEK inhibitors. Cancer Discov 2012;2(9):791–7.

90. Bowyer S. E., Rao A. D., Lyle M. et al. Activity of trametinib in K601E and L597Q BRAF mutation-positive metastatic melanoma. Melanoma Res 2014;24(5):504–8.

91. Johnson D. B., Flaherty K. T., Weber J. S. et al. Combined BRAF (Dabrafenib) and MEK Inhibition (Trametinib) in patients with BRAF V600‑mutant melanoma experiencing progression with single-agent BRAF inhibitor. J Clin Oncol 2014. pii: JCO. 2014.57.3535.


Для цитирования:


Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Успехи молекулярной онкологии. 2014;1(2):26-35. https://doi.org/10.17650/2313-805X.2014.1.2.26-35

For citation:


Mazurenko N.N. Genetic alterations and markers of melanoma. Advances in molecular oncology. 2014;1(2):26-35. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X.2014.1.2.26-35

Просмотров: 929


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)