Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Гипоксия и гликолиз как возможные объекты противоопухолевого воздействия

https://doi.org/10.17650/2313-805X.2014.1.2.44-49

Полный текст:

Аннотация

Обзор посвящен роли гипоксии и гликолиза в развитии опухолевого процесса. Экспериментальные данные показывают, что функция гликолиза в опухолевых клетках не ограничивается только обеспечением энергии. При гликолизе происходит активация транскрипционного фактора HIF-1α. HIF-1α в комплексе с белком ARNT стимулирует экспрессию многочисленных генов. К ним относятся гены, кодирующие белки гликолиза, теломеразы, множественной лекарственной устойчивости, антиапоптотические белки семейства Bcl-2, ингибитор пируватдегидрогеназы – киназу пируватдегидрогеназы и др. Ингибирование дыхательной цепи митохондрий при ингибировании пируватдегидрогеназы вызывает накопление в клетке пирувата. Лактатдегидрогеназа превращает пируват в лактат. Накопление лактата в клетках опухоли стимулирует активность монокарбоксилат-транспортера. Происходит транспорт лактата и протонов в межклеточное пространство. Наблюдается падение уровня рН в ткани опухоли. Низкий уровень рН в опухолевой ткани стимулирует активность металлопротеаз, которые разрушают межклеточный матрикс. В участках опухоли с низким рН происходит усиление инвазии. Восстановление нормального уровня рН в ткани опухоли ингибирует инвазию и метастазирование. Таким образом, метаболиты гликолиза участвуют в инвазии и метастазировании. Можно заключить, что гипоксия – это особое физиологическое состояние клетки, поддерживающее и развивающее опухолевый процесс. Имеются данные о противоопухолевом действии ингибиторов различных стадий гликолиза. Ингибиторы гексокиназы – 2‑дезоксиглюкоза и лонидамин – ингибируют образование аденозинтрифосфата. Подавляется активность Р-гликопротеина. Для некоторых типов опухолей эти соединения обладают токсическим эффектом. Ингибирование Р-гликопротеина усиливает противоопухолевую активность цитостатиков, используемых в химиотерапии, при совместном их действии. Дихлорацетат ингибирует
активность киназы пируватдегидрогеназы. Включение функционирования дыхательной цепи в условиях недостатка кислорода вызывает образование активных форм кислорода, которые способны вызвать апоптоз. Показано, что для некоторых форм опухолей дихлорацетат является сильным токсическим агентом. Обсуждается возможность использования ингибиторов различных стадий гликолиза в качестве противоопухолевых соединений – как в монотерапии, так и в комплексе с известными цитостатиками.

Об авторе

В. А. Кобляков
НИИ канцерогенеза ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24
Россия


Список литературы

1. Warburg O. On the origin of cancer cells. Science 1956;123(3191):309–14.

2. Lee K. A., Roth R. A., LaPres J. J. Hypoxia, drug therapy and toxicity. Pharmacol Ther 2007;13(2):229–463.

3. Kobliakov V. A. Mechanisms of tumor promotion by reactive oxygen species. Biochemistry (Mosc) 2010;75(6):675–85.

4. Zhao T., Zhang C. P., Liu Z. H. et al. Hypoxia-driven proliferation of embryonic neural stem / progenitor cells-role of hypoxiainducible transcription factor-1alpha. FEBS J 2008;275(8):1824–34.

5. Lee S. H., Lee M. Y., Han H. J. Short-period hypoxia increases mouse embryonic stem cell proliferation through cooperation of arachidonic acid and PI3K / Akt signalling pathways. Cell Prolif 2008;41(2):230–47.

6. Lin Q., Lee Y.J., Yun Z. Differentiation arrest by hypoxia. J Biol Chem 2006;281(41):30678–83.

7. Di Carlo A., De Mori R., Martelli F. et al. Hypoxia inhibits myogenic differentiation through accelerated MyoD degradation. J Biol Chem 2004;279(16):16332–8.

8. Robertson S. E., Weaver V. M., Simon M. C. Hypoxia-inducible factor regulates alphavbeta3 integrin cell surface expression. Mol Biol Cell 2005;16(4): 1901–12.

9. Krishnamachary B., Berg-Dixon S., Kelly B. et al. Regulation of colon carcinoma cell invasion by hipoxia-inducible factor1. Cancer Res 2003;63(5):1138–43.

10. Piret J. P., Minet E., Cosse J. P. et al. Hypoxia- inducible factor-1‑dependent overexpression of myeloid cell factor-1 protects hypoxic cells against tert-butyl ydroperoxide- induced apoptosis. J Biol Chem 2005;280(10):9336–44.

11. Brahimi-Horn M. C., Pouysségur J. Oxygen, a source of life and stress. FEBS Lett 2007;581(19):3582–91.

12. Comerford K. M., Wallace T. J., Karhausen J. et al. Hypoxia-inducible factor-1‑dependent regulation of the multidrug resistance (MDR1) gene. Cancer Res 2002;62(12):3387–94.

13. Gwak G. Y., Yoon J. H., Kim K. M. et al. Hypoxia stimulates proliferation of human hepatoma cells through the induction of hexokinase II expression. J Hepatol 2005;42(3):358–64.

14. Lu C. W., Lin S. C., Chen K. F. et al. Induction of pyruvate dehydrogenase kinase-3 by hypoxia-inducible factor-1 promotes metabolic switch and drug resistance. J Biol Chem 2008;283(42): 28106–14.

15. Kim J. W., Tchernyshyov I., Semenza G. L. et al. HIF-1‑mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia. Cell Metab 2006;3(3):177–85.

16. Kim J. W., Dang C. V. Multifaceted roles of glycolytic enzymes. Trends Biochem Sci 2005;30(3):142–50.

17. Pradelli L. A., Bénéteau M., Chauvin C. et al. Glycolysis inhibition sensitizes tumor cells to death receptors-induced apoptosis by AMP kinase activation leading to Mcl-1 block in translation. Oncogene 2010;29(11):1641–52.

18. Meyne O., Zunino B., Happo L. et al. Caloric restriction modulates mcl-1 expression and sensitizes lymphomas to BH3 mimetic in mice. Blood 2013;122(14):2402–11.

19. Farooque A., Afrin F., Adhikari J. S. et al. Protection of normal cells and tissues during radio- and chemosensitization of tumors by 2‑deoxy-D-glucose. J Cancer Res Ther 2009; Suppl 1:S32–5.

20. Cheng Y., Diao D., Zhang H. et al. High glucose-induced resistance to 5‑fluorouracil in pancreatic cancer cells alleviated by 2‑deoxy-D-glucose. Biomed Rep 2014;2(2):188–92.

21. Zhang Q., Gan H., Cheng Z. et al. 2‑Deoxy-D-glucose combined with Taxol inhibits VEGF expression and induces apoptosis in orthotopically transplanted breast cancer in C3H mice. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2014;34(2):193–6.

22. Yamaguchi R., Perkins G. Finding a Panacea among combination cancer therapies. Cancer Res 2012;72(1):18–23.

23. Fanciulli M., Bruno T., Giovannelli A. et al. Energy metabolism of human LoVo colon carcinoma cells: correlation to drug resistance and influence of lonidamine. Clin Cancer Res 2000;6(4):1590–7.

24. Kalia V. K., Prabhakara S., Narayanan V. Modulation of cellular radiation responses by 2‑deoxy-D-glucose and other glycolytic inhibitors: implications for cancer therapy. J Cancer Res Ther 2009;5Suppl 1:S57–60.

25. Floridi A., Bruno T., Miccadei S. et al. Enhancement of doxorubicin content by the antitumor drug lonidamine in resistant hrlich ascites tumor cells through modulation of energy metabolism. Biochem Pharmacol 1998;56(7):841–9.

26. Duan Y., Zhao X., Ren W. et al. Antitumor activity of dichloroacetate on C6 glioma cell: in vitro and in vivo evaluation. Onco Targets Ther 2013;6:189–98.

27. Kumar A., Kant S., Singh S. M. Antitumor and chemosensitizing action of dichloroacetate implicates modulation of tumor microenvironment: а role of reorganized glucose metabolism, cell survival regulation and macrophage differentiation. Toxicol Appl Pharmacol 2013;273(1):196–208.

28. Sun R. C., Fadia M., Dahlstrom J. E. et al. Reversal of the glycolytic phenotype by dichloroacetate inhibits metastatic breast cancer cell growth in vitro and in vivo. Breast Cancer Res Treat 2010;120(1):253–60.

29. Madhok B. M., Yeluri S., Perry S. L. et al. Dichloroacetate induces apoptosis and cellcycle arrest in colorectal cancer cells. Br J Cancer 2010;102(12):1746–52.

30. Ishiguro T., Ishiguro M., Ishiguro R. Cotreatment with dichloroacetate and omeprazole exhibits a synergistic antiproliferative effect on malignant tumors. Oncol Lett 2012;3(3):726–8.

31. Xie J., Wang B. S., Yu D. H. et al. Dichloroacetate shifts the metabolism from glycolysis to glucose oxidation and exhibits synergistic growth inhibition with cisplatin in HeLa cells. Int J Oncol 2011;38(2):409–17.

32. Hur H., Xuan Y., Kim Y. B. et al. Expression of pyruvate dehydrogenase kinase- 1 in gastric cancer as a potential therapeutic target. Int J Oncol 2013;42(1):44–54.

33. Ayyanathan K., Kesaraju S., Dawson-Scully K. et al. Combination of sulindac and dichloroacetate kills cancer cells via oxidative damage. PLoS One 2012;7(7):e39949.

34. Estrella V., Chen T., Lloyd M. et al. Acidity generated by the tumor microenvironment drives local invasion. Cancer Res 2013;73(5):1524–35.

35. Robey I. F., Baggett B. K., Kirkpatrick N. D. et al. Bicarbonate increases tumor pH and inhibits spontaneous metastases. Cancer Res 2009;69(6):2260–8.

36. Ribeiro M. D., Silva A. S., Bailey K. M. et al. Buffer Therapy for Cancer. J Nutr Food Sci 2012;2:6–21.

37. Chiche J., Brahimi-Horn M. C., Pouysségur J. Tumour hypoxia induces a metabolic shift causing acidosis: a common feature in cancer. J Cell Mol Med 2010;14(4):771–94.

38. De Milito A., Canese R., Marino M. L. et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int J Cancer 2010;127(1):207–19.


Для цитирования:


Кобляков В.А. Гипоксия и гликолиз как возможные объекты противоопухолевого воздействия. Успехи молекулярной онкологии. 2014;1(2):44-49. https://doi.org/10.17650/2313-805X.2014.1.2.44-49

For citation:


Koblyakov V.A. Hypoxic state and glycolysis as a possible anticancer therapeutic target. Advances in molecular oncology. 2014;1(2):44-49. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X.2014.1.2.44-49

Просмотров: 333


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)