Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Спектр мутаций гена VHL при спорадическом светлоклеточном почечно-клеточном раке

https://doi.org/10.17650/2313-805X-2020-7-3-48-57

Полный текст:

Аннотация

Нарушения гена VHL являются ранней и характерной особенностью светлоклеточного почечно-клеточного рака (скПКР). Проведен анализ мутаций VHL в 98 образцах скПКР для определения их локализации относительно функционально значимых мотивов белка VHL. Анализ мутаций VHL проводили в ДНК из свежезамороженных тканей опухоли секвенированием по Сэнгеру, параллельно 62 образца скПКР подвергли cеквенированию нового поколения (next generation sequencing, NGS). В 73 (74,4 %) из 98 образцов скПКР обнаружены нон-сайлент-мутации в кодирующей части гена VHL. Мутации, нарушающие функции белка VHL (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга и делеции / инсерции со сдвигом рамки считывания), выявлены в 40 (40,8 %) образцах скПКР, миссенс-мутации – в 35 (35,7 %). Всего обнаружено 76 мутаций, влияющих на функции белка VHL в 72 (73 %) образцах скПКР, причем 15 мутаций не были описаны ранее (делеции / инсерции VHL со сдвигом или без сдвига рамки считывания). В 4 случаях скПКР выявлено по 2 мутации VHL. Большинство миссенс-мутаций нарушают сайты взаимодействия белка VHL с HIF, РKС или кинезином. Рассмотрен вопрос о патогенности сайлент-мутации p.P154P и мутаций в интронах вблизи сайтов сплайсинга. Полученные результаты важны для изучения роли мутаций VHL в прогрессировании и прогнозе скПКР.

Об авторах

Н. Н. Мазуренко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Наталья Николаевна Мазуренко

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24



И. В. Цыганова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24


В. В. Стрельников
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова»
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1


А. В. Балбуцкий
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24


Т. Ф. Маливанова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24


Е. Б. Кузнецова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова»
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1


В. А. Драудин-Крыленко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24


О. В. Шаньгина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24


А. Ф. Мукерия
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24


В. Б. Матвеев
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24


Д. Г. Заридзе
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24


Список литературы

1. Znaor A., Lortet-Tieulent J., Laversanne M. et al. International variations and trends in renal cell carcinoma incidence and mortality. Eur Urol 2015;67(3):519–30. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.10.002.

2. Заридзе Д.Г. Рак почки: клинические и экспериментальные исследования. Молекулярная эпидемиология рака почки. М.: РАН, 2019. C. 67–92.

3. Заридзе Д.Г., Мукерия А.Ф., Шаньгина О.В., Матвеев В.Б. Молекулярная эпидемиология рака почки. Онкоурология 2018;14(3):107–19.

4. Banks R.E., Tirukonda P., Taylor C. et al. Genetic and epigenetic analysis of von Hippel–Lindau (VHL) gene alterations and relationship with clinical variables in sporadic renal cancer. Cancer Res 2006;66(4):2000–11. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3074.

5. Nordstrom-O’Brien M., van der Luijt R.B., van Rooijen E. et al. Genetic analysis of von Hippel–Lindau disease. Hum Mutat 2010;31(5):521–37. DOI: 10.1002/humu.21219.

6. Gossage L., Pires D.E., Olivera-Nappa Á. et al. An integrated computational approach can classify VHL missense mutations according to risk of clear cell renal carcinoma. Hum Mol Genet 2014;23(22):5976–88. DOI: 10.1093/hmg/ddu321.

7. Nickerson M.L., Jaeger E., Shi Y. et al. Improved identification of von Hippel– Lindau gene alterations in clear cell renal tumors. Clin Cancer Res 2008;14(15):4726–34. DOI: 10.1158/1078-0432.

8. Cowey C.L., Rathmell W.K. VHL gene mutations in renal cell carcinoma: role as a biomarker of disease outcome and drug efficacy. Curr Oncol Rep 2009;11(2):94–101. DOI: 10.1007/s11912-009-0015-5.

9. Mehdi A., Riazalhosseini Y. Epigenome Aberrations: Emerging driving factors of the clear cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci 2017;18(8):1774. DOI: 10.3390/ijms18081774.

10. Wang J., Xi Z., Xi J. et al. Somatic mutations in renal cell carcinomas from Chinese patients revealed by whole exome sequencing. Cancer Cell Int 2018;18:159. DOI: 10.1186/s12935-018-0661-5.

11. Moore L.E., Nickerson M.L., Brennan P. et al. Von Hippel–Lindau (VHL) inactivation in sporadic clear cell renal cancer: associations with germline VHL polymorphisms and etiologic risk factors. PLоS Genet 2011;7(10):e1002312. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002312.

12. Iwai K., Yamanaka K., Kamura T. et al. Identification of the von Hippel–Lindau tumor-suppressor protein as part of an active E3 ubiquitin ligase complex. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96(22):12436–41. DOI: 10.1073/pnas.96.22.12436.

13. Shen C., Kaelin W.G. The VHL/HIF axis in clear cell renal carcinoma. Semin Cancer Biol 2013;23(1):18–25. DOI: 10.1016/j.semcancer.2012.06.001.

14. Lolkema M.P., Gervais M.L., Snijckers C.M. et al. Tumor suppression by the von Hippel–Lindau protein requires phosphorylation of the acidic domain. J Biol Chem 2005;280:22205–11. DOI: 10.1074/jbc.M503220200.

15. Frew I.J., Moch H.A. Clearer view of the molecular complexity of clear cell renal cell carcinoma. Annu Rev Pathol 2015;10:263–89. DOI: 10.1146/annurevpathol-012414-040306.

16. Young A.C., Craven R.A., Cohen D. et al. Analysis of VHL gene alterations and their relationship to clinical parameters in sporadic conventional renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2009;15(24):7582–92. DOI: 10.1158/1078-0432.

17. Taylor C., Craven R.A., Harnden P. et al. Determination of the consequences of VHL mutations on VHL transcripts in renal cell carcinoma. Int J Oncol 2012;41(4):1229–40. DOI: 10.3892/ijo.2012.1561.

18. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature 2013;499(7456):43–9. DOI: 10.1038/nature12222.

19. Scelo G., Riazalhosseini Y., Greger L. et al. Variation in genomic landscape of clear cell renal cell carcinoma across Europe. Nat Commun 2014;5:5135. DOI: 10.1038/ncomms6135.

20. Razafinjatovo C., Bihr S., Mischo A. et al. Characterization of VHL missense mutations in sporadic clear cell renal cell carcinoma: hotspots, affected binding domains, functional impact on pVHL and therapeutic relevance. BMC Cancer 2016; 16:638. DOI: 10.1186/s12885& 016&2688&0.

21. Mikhailenko D.S., Zhinzhilo T.A., Kolpakov A.V. et al. Specific lcalization of missense mutations in the VHL gene in clear cell renal cell carcinoma. Bull Exp Biol Med 2017;163(4):465–8. DOI: 10.1007/s10517-017-3829-4.

22. Kim H.S., Kim J.H., Jang H.J. et al. Clinicopathologic significance of VHL gene alteration in clear-cell renal cell carcinoma: An Updated Meta-Analysis and Review. Int J Mol Sci 2018;19(9): E2529. DOI: 10.3390/ijms19092529.

23. Casuscellia J., Vanob Y.A., Fridmanc W.H., Hsieh J.J. Molecular classification of renal cell carcinoma and its implication in future clinical practice. Kidney Cancer 2017;1(1): 3–13. DOI: 10.3233/KCA-170008.

24. Poehlman W.L., Hsieh J.J., Feltus F.A. Linking binary gene relationships to drivers of renal cell carcinoma reveals convergent function in alternate tumor progression paths. Sci Rep 2019;9(1):2899. DOI: 10.1038/s41598-019-39875-y.

25. Huang Y.,Wang J., Jia P. et al. Clonal architectures predict clinical outcome in clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun 2019;10(1):1245. DOI: 10.1038/s41467-019-09241-7.

26. Högner A., Krause H., Jandrig B. et al. PBRM1 and VHL expression correlate in human clear cell renal cell carcinoma with differential association with patient’s overall survival. Urol Oncol 2018;36(3):94.e1–14. DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.10.027.

27. Заридзе Д.Г., Мазуренко Н.Н., Бежанова С.Д. и др. Прогностическая роль экспрессии маркера PBRM1 при светлоклеточном раке почки. Онкоурология 2019;15(1):23–31.

28. Zaridze D.G., Mazurenko N.N., Bezhanova S.D. et al. Prognostic role of PBRM1 marker expression in clear-cell renal-cell carcinoma. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(1):23–31. (In Russ.) DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-1-23-31.

29. Minervini G., Quaglia F., Tabaro F., Tosatto S.C.E. Insights into the molecular features of the von Hippel–Lindau-like protein. Amino Acids 2019;51(10–12):1461–74. DOI: 10.1007/s00726-019-02781-8.

30. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366:883–92. DOI: 10.1056/NEJMoa1113205.

31. Krassowski M., Paczkowska M., Cullion K. et al. Active Driver DB: human disease mutations and genome variation in posttranslational modification sites of proteins. Nucleic Acids Res 2018;46(D1):D901–10. DOI: 10.1093/nar/gkx973.


Для цитирования:


Мазуренко Н.Н., Цыганова И.В., Стрельников В.В., Балбуцкий А.В., Маливанова Т.Ф., Кузнецова Е.Б., Драудин-Крыленко В.А., Шаньгина О.В., Мукерия А.Ф., Матвеев В.Б., Заридзе Д.Г. Спектр мутаций гена VHL при спорадическом светлоклеточном почечно-клеточном раке. Успехи молекулярной онкологии. 2020;7(3):48-57. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2020-7-3-48-57

For citation:


Mazurenko N.N., Tsyganova I.V., Strelnikov V.V., Balbutsky A.V., Malivanova T.F., Kuznetsova E.B., Draudin-Krilenko V.A., Shangina O.V., Mukeria A.F., Matveev V.B., Zaridze D.G. Spectrum of VHL mutations in clear cell renal cell carcinoma. Advances in Molecular Oncology. 2020;7(3):48-57. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X-2020-7-3-48-57

Просмотров: 127


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)