Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы у носителей мутаций в гене BRCA1

Введение. По данным опубликованных исследований, BRCA1-ассоциированный рак молочной железы (РМЖ) наиболее часто относится к тройному негативному молекулярному подтипу (triple-negative breast cancer, TNBC). Данные о соотношении других молекулярных подтипов среди этой группы пациентов различаются у разных авторов.

Цель исследования – оценить частоту различных молекулярно-биологических подтипов опухолей в российской группе больных РМЖ с мутацией в гене BRCA1, находившихся на лечении в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина в период с 2017 по 2020 г.

Материалы и методы. В исследование были отобраны пациенты с РМЖ с наличием мутации в гене BRCA1 (n = 209), выявленной в результате ДНК-диагностики при скрининге больных РМЖ. Для выявления герминальной мутации использовали ДНК пациентов, выделенную из лимфоцитов периферической крови, анализ проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. При анализе первичной документации больных были учтены клинико-морфологические данные: возраст постановки диагноза, стадия заболевания, результаты иммуногистохимического исследования (статус рецепторов эстрогена и прогестерона, HER2 и индекс пролиферации Ki-67). На основании оценки статуса рецепторов эстрогена и прогестерона, экспрессии HER2 и значения Ki-67 определена частота 5 молекулярных подтипов опухолей.

Результаты. Проведен анализ клинических и патоморфологических данных 209 пациентов с BRCA1-accоциированным РМЖ. Возраст постановки диагноза варьировал в диапазоне 23–72 лет (медиана 40 лет; среднее значение 41,46 ± 9,82 года). РМЖ, ассоциированный с BRCA1, в 71,3 % случаев относился к TNBC, в 19,1 % – к люминальному В, HER2-отрицательному (LumB–). Другие подтипы опухолей встречались значительно реже: люминальный В, HER2-положительный (LumB+) – в 7,2 % случаев, люминальный А (LumA) – в 1,0 %, HER2-положительный (HER2+) – в 1,4 %. Проведена оценка встречаемости подтипов в разных возрастных подгруппах: 1-я – больные в возрасте 23–34 лет (n = 53); 2-я – 35–49 лет (n = 111); 3-я – 50–72 лет (n = 45). Частота TNBC составила 81,1 % в 1-й подгруппе, 73,9 % – во 2-й и 53,4 % – в 3-й; частота LumB– составила 15,1; 15,3 и 33,3 % соответственно. При использовании критерия Фишера показано, что различия в частотах между 1-й и 3-й, а также между 2-й и 3-й подгруппами статистически значимы (p <0,05).

Заключение. Во всех возрастных подгруппах пациентов с РМЖ, имеющих герминальную мутацию в гене BRCA1, основным молекулярным подтипом является TNBC, частота встречаемости которого ниже в старшей возрастной подгруппе. Подтип LumB– также характерен для BRCA1-ассоциированных опухолей, особенно у женщин старшего возраста.

1. Lakhani S., Van De Vijver M., Jacquemier J. et al. The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2. J Clin Oncol 2002;20:2310–8. DOI: 10.1200/JCO.2002.09.023.

2. Atchley D., Albarracin C., Lopez A. et al. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(26):4282–8. DOI: 10.1200/JCO.2008.16.6231.

3. El Tannouri R., Albuisson E., Jonveaux P., Luporsi E. Clinical and pathologic characteristics of breast cancer patients carrying the c.3481_3491del11 mutation. Familial Cancer 2019;18(1):1–8. DOI: 10.1007/s10689-018-0079-1.

4. Musolino A., Michiara M., Bella M. et al. Molecular profile and clinical variables in BRCA1-positive breast cancers: a population-based study. Tumori 2005;91(6):505–12.

5. Nielsen T., Jensen M., Burugu S. et al. High-risk premenopausal luminal A breast cancer patients derive no benefit from adjuvant cyclophosphamide-based chemotherapy: results from the DBCG77B clinical trial. Clin Cancer Res 2017;23:946–53. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1278.

6. Sorlie T., Perou C., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:10869–74. DOI: 10.1073/pnas.191367098.

7. http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2018/rak_molochnoy_zhelezy_pr2018.pdf.

8. Mavaddat N., Barrowdale D., Andrulis I. et al. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2(CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21(1):134–47. DOI: 10.1158/1055-9965.

9. Eerola H., Heikkila P., Tamminen A. et al. Histopathological features of breast tumours in BRCA1, BRCA2 and mutation negative breast cancer families. Breast Cancer Res 2005;7(1):R93–100. DOI: 10.1186/bcr953.

10. Comen E., Davids M., Kirchhoff T. et al. Relative contributions of BRCA1 and BRCA2 mutations to “triple-negative” breast cancer in Ashkenazi women. Breast Cancer Res Treat 2011;129(1):185–90. DOI: 10.1007/s10549-011-1433-2.

11. Haque R., Jiaxiao M., Telford C. et al. Survival outcomes in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers and the influence of triple-negative breast cancer subtype. Perm J 2018;22:17–197. DOI: 10.7812/TPP/17-197.

12. Huszno J., Kolosza Z. Molecular characteristics of breast cancer according to clinicopathological factors. Mol Clin Oncol 2019;11(2):192–200. DOI: 10.3892/mco.2019.1869.

13. Sønderstrup I., Jensen M., Ejlertsen D. et al. Subtypes in BRCA-mutated breast cancer. Hum Pathol 2019;84:192–201. DOI: 10.1016/j.humpath.2018.10.005.

14. Talhouet S., Peron J., Vuilleumier A. et al. Clinical outcome of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations according to molecular subtypes. Sci Rep 2020;10(1):7073. DOI: 10.1038/s41598-020-63759-1.

15. Yoshida R., Watanabe C., Yokoyama S. et al. Analysis of clinical characteristics of breast cancer patients with the Japanese founder mutation BRCA1 L63X. Oncotarget 2019;10(35):3276–84. DOI: 10.18632/oncotarget.26852.

16. Иванцов А.О. Клинические и морфологические особенности BRCA1-ассоциированных опухолей человека. Авто- реф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2019. 50 с.

17. Бит-Сава Е.М. Молекулярно-биологическое обоснование лечения BRCA1/ СНЕК2/BLM-ассоциированного и спорадического рака молочной железы. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2014. 48 с.

18. Tung N., Wang Y., Collins L. et al. Estrogen receptor positive breast cancers in BRCA1 mutation carriers: clinical risk factors and pathologic features. Breast Cancer Res 2010;12:R12. DOI: 10.1186/bcr2478.

19. Foulkes W., Metcalfe K., Sun P. et al. Estrogen receptor status in BRCA1- and BRCA2-related breast cancer: the influence of age, grade, and histological type. Clin Cancer Res 2004;10:2029–34. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-03-1061.

20. Mulligan A., Couch F., Barrowdale D. et al. Common breast cancer susceptibility alleles are associated with tumour subtypes in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2. Breast Cancer Res 2011;13(6):R110. DOI: 10.1186/bcr3052.

21. Tung N., Miron A., Schnitt S. et al. Prevalence and predictors of loss of wild type BRCA1 in estrogen receptor positive and negative BRCA1-associated breast cancers. Breast Cancer Res 2010;12:R95. DOI: 10.1186/bcr2776.

22. Milne R., Antoniou A. Genetic modifiers of cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Ann Oncol 2011;22(Suppl 1):i11–7. DOI: 10.1093/annonc/mdq660.

23. Lips E., Debipersad R., Scheerman C. et al. BRCA1-mutated estrogen receptor-positive breast cancer shows BRCAness, suggesting sensitivity to drugs targeting homologous recombination deficiency. Clin Cancer Res 2017;23(5):1236–41. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0198.