Мутации в генах эстрогенового рецептора α (ESR1) и киназы семейства SRC (LYN), ассоциированные с резистентностью к гормонотерапии рака яичников

В последнее время появляются многочисленные данные о мутациях в гене ESR1 (mutESR1), кодирующем эстрогеновый рецептор α (ЭРα), и  гене, кодирующем белок из  семейства SRC нерецепторных тирозинкиназ, LYN (mutLYN), ассоциированных с резистентностью опухолей к эндокринной терапии. Такие мутации могут рассматриваться в  качестве маркеров эффективности эндокринной терапии. В  случае гинекологических злокачественных новообразований, включая рак яичников, наиболее часто наблюдаются mutESR1, а именно ESR1^L536H/P/R/V , ESR1^Y537S/N/C/H, ESR1^D538G, возникающие при лечении пациенток с использованием гормонотерапии, в  особенности ингибиторов ароматазы. Идентифицированы также mutLYN: LYN^E159K, LYN^D189Y, LYN^K209N, LYN^A370T , LYN^G418R, LYN^A503D. Мутации в генах ESR1 и LYN ассоциированы с резистентностью к эндокринной терапии рака яичников, так как увеличивают транскрипционную активность ЭРα и каталитическую активность киназы LYN соответственно. Кроме того, наблюдается взаимосвязь генов ESR1 и LYN на уровне кодируемых ими белков, так как киназы семейства SRC, к которым относится LYN, активируют транскрипцию генов-мишеней ЭРα, фосфорилируя рецептор по аминокислотному остатку Y537. При этом в опухолях с резистентностью к эндокринной терапии наиболее часто выявляются мутации ЭРα по аминокислоте Y537.

Задачей обзорной статьи был анализ клинических корреляций mutESR1 и mutLYN и резистентности рака яичников к  эндокринной терапии, раскрывающий перспективы использования mutESR1 и mutLYN в  качестве новых предиктивных маркеров и поиска более эффективных противоопухолевых средств. Обсуждены данные, представленные в поисковой системе PubMed за последние 20 лет, полученные с использованием следующих ключевых слов: ESR1, LYN, mutation(s), estrogen receptor α (ERα), kinase LYN, SRC family kinases, ovarian cancer, gynecologic(al) cancer.

1. Osborne C.K., Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Ann Rev Med 2011;62:233–47. PMID: 20887199. DOI: 10.1146/annurevmed-070909-182917.

2. Haque M.M., Desai K.V. Pathways to endocrine therapy resistance in breast cancer. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:573. PMID: 31496995. DOI: 10.3389/fendo.2019.00573.

3. Tebbit C.L., Bentley R.C., Olson J.A. Jr. et al. Estrogen receptor alpha (ESR1) mutant A908G is not a common feature in benign and malignant proliferations of the breast. Genes Chromosomes Cancer 2004;40(1):51–4. PMID: 15034868. DOI: 10.1002/gcc.20017.

4. Toy W., Shen Y., Won H. et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet 2013;45(12):1439–45. PMID: 24185512. DOI: 10.1038/ng.2822.

5. Martin L.A., Ribas R., Simigdala N. et al. Discovery of naturally occurring ESR1 mutations in breast cancer cell lines modelling endocrine resistance. Nat Commun 2017;8(1):1865. PMID: 29192207. DOI: 10.1038/s41467-017-01864-y.

6. Harrod A., Fulton J., Nguyen V.T.M. et al. Genomic modelling of the ESR1 Y537S mutation for evaluating function and new therapeutic approaches for metastatic breast cancer. Oncogene 2017;36(16): 2286–96. PMID: 27748765. DOI: 10.1038/onc.2016.382.

7. Toy W., Weir H., Razavi P. et al. Activating ESR1 mutations differentially affect the efficacy of ER antagonists. Cancer Discov 2017;7(3):277–87. PMID: 27986707. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-1523.

8. Stover E.H., Feltmate C., Berkowitz R.S. et al. Targeted next-generation sequencing reveals clinically actionable BRAF and ESR1 mutations in low-grade serous ovarian carcinoma. JCO Precis Oncol 2018;2:1–12. PMID: 30828692. DOI: 10.1200/PO.18.00135.

9. Gaillard S.L., Andreano K.J., Gay L.M. et al. Constitutively active ESR1 mutations in gynecologic malignancies and clinical response to estrogen-receptor directed therapies. Gynecol Oncol 2019;154(1):199–206. PMID: 30987772. DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.04.010.

10. Schwarz L.J., Fox E.M., Balko J.M. et al. LYN-activating mutations mediate antiestrogen resistance in estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Invest 2014;124(12):5490–502. PMID: 25401474. DOI: 10.1172/JCI72573.

11. Ellis M.J., Ding L., Shen D. et al. Wholegenome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition. Nature 2012;486(7403):353–60. PMID: 22722193. DOI: 10.1038/nature11143.

12. Ishizawar R., Parsons S.J. c-Src and cooperating partners in human cancer. Cancer Cell 2004;6(3):209–14. PMID: 15380511. DOI: 10.1016/j. ccr.2004.09.001.

13. Fox E.M., Andrade J., Shupnik M.A. Novel actions of estrogen to promote proliferation: integration of cytoplasmic and nuclear pathways. Steroids 2009;74(7):622–7. PMID: 18996136. DOI: 10.1016/j.steroids.2008.10.014.

14. Sun J., Zhou W., Kaliappan K. et al. ERα phosphorylation at Y537 by Src triggers E6-AP-ERα binding, ERα ubiquitylation, promoter occupancy, and target gene expression. Mol Endocrinol 2012;26(9):1567–77. PMID: 22865929. DOI: 10.1210/me.2012-1140.

15. Тюляндин С.А., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2019;9(3s2):164–76.

16. Colombo N., Sessa C., du Bois A. et al. ESMO–ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease. Ann Oncol 2019;30(5):672–705. PMID: 31046081. DOI: 10.1093/annonc/mdz062.

17. Bowman A., Gabra H., Langdon S.P. et al. CA125 response is associated with estrogen receptor expression in a phase II trial of letrozole in ovarian cancer: identification of an endocrine-sensitive subgroup. Clin Cancer Res 2002;8(7):2233–9. PMID: 12114425.

18. Smyth J.F., Gourley C., Walker G. et al. Antiestrogen therapy is active in selected ovarian cancer cases: the use of letrozole in estrogen receptor-positive patients. Clin Cancer Res 2007;13(12): 3617–22. PMID: 17575226. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2878.

19. Gershenson D.M., Sun C.C., Iyer R.B. et al. Hormonal therapy for recurrent lowgrade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Gynecol Oncol 2012;125(3):661–6. PMID: 22406638. DOI: 10.1016/j.ygyno.2012.02.037.

20. Fader A.N., Bergstrom J., Jernigan A. et al. Primary cytoreductive surgery and adjuvant hormonal monotherapy in women with advanced low-grade serous ovarian carcinoma: reducing overtreatment without compromising survival? Gynecol Oncol 2017;147(1):85–91. PMID: 28768570. DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.07.127.

21. McIntyre J.B., Rambau P.F., Chan A. et al. Molecular alterations in indolent, aggressive and recurrent ovarian low-grade serous carcinoma. Histopathology 2017;70(3):347–58. PMID: 27575406. DOI: 10.1111/his.13071.

22. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474(7353):609–15. PMID: 21720365. DOI: 10.1038/nature10166.

23. Robertson J.F., Evans A., Henschen S. et al. A randomized, open-label, presurgical, window of opportunity study comparing the pharmacodynamic effects of the novel oral SERD AZD9496 with fulvestrant in patients with ER+ HER2– primary breast cancer. Clin Cancer Res 2020;26(16):4242–9. PMID: 32234755. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3387.

24. Weir H.M., Bradbury R.H., Lawson M. et al. AZD9496: an oral estrogen receptor inhibitor that blocks the growth of ER-positive and ESR1-mutant breast tumors in preclinical models. Cancer Res 2016;76(11):3307–18. PMID: 27020862. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2357.

25. Choi Y.L., Bocanegra M., Kwon M.J. et al. LYN is a mediator of epithelialmesenchymal transition and a target of dasatinib in breast cancer. Cancer Res 2010;70(6):2296–306. PMID: 20215510. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3141.

26. Roskoski R. Jr. Src protein-tyrosine kinase structure, mechanism, and small molecule inhibitors. Pharmacol Res 2015;94:9–25. PMID: 25662515. DOI: 10.1016/j.phrs.2015.01.003.

27. Greif P.A., Yaghmaie M., Konstandin N.P. et al. Somatic mutations in acute promyelocytic leukemia (APL) identified by exome sequencing. Leukemia 2011;25(9):1519–22. PMID: 21606962. DOI: 10.1038/leu.2011.114.

28. Xu P.P., Zhong H.J., Huang Y.H. et al. Bcell function gene mutations in diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective cohort study. EBioMedicine 2017;16:106–14. PMID: 28153771. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.01.027.

29. Suresh P.S., Ma S., Migliaccio A., Chen G. Protein-tyrosine phosphatase H1 increases breast cancer sensitivity to antiestrogens by dephosphorylating estrogen receptor at Tyr537. Mol Cancer Ther 2014;13(1):230–8. PMID: 24227889. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0610.

30. Montero J.C., Seoane S., Ocana A. et al. Inhibition of SRC family kinases and receptor tyrosine kinases by dasatinib: possible combinations in solid tumors. Clin Cancer Res 2011;17(17):5546–52. PMID: 21670084. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2616.

31. Hiscox S., Morgan L., Green T., Nicholson R.I. Src as a therapeutic target in antihormone/anti-growth factor-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer 2006; 13(Suppl. 1):53–9. PMID: 17259559. DOI: 10.1677/erc.1.01297.

32. Riggins R.B., Thomas K.S., Ta H.Q. et al. Physical and functional interactions between Cas and c-Src induce tamoxifen resistance of breast cancer cells through pathways involving epidermal growth factor receptor and signal transducer and activator of transcription 5b. Cancer Res 2006;66(14):7007–15. PMID: 16849545. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3952.

33. Konecny G.E., Glas R., Dering J. et al. Activity of the multikinase inhibitor dasatinib against ovarian cancer cells. Br J Cancer 2009;101(10):1699–708. PMID: 19861960. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605381.

34. Mayer E.L., Baurain J.F., Sparano J. et al. A phase 2 trial of dasatinib in patients with advanced HER2-positive and/or hormone receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2011;17(21):6897–904. PMID: 21903773. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0070.

35. Hiscox S., Morgan L., Green T.P. et al. Elevated Src activity promotes cellular invasion and motility in tamoxifen resistant breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2006;97(3):263–74. PMID: 16333527. DOI: 10.1007/s10549-005-9120-9.

36. Chen Y., Guggisberg N., Jorda M. et al. Combined Src and aromatase inhibition impairs human breast cancer growth in vivo and bypass pathways are activated in AZD0530-resistant tumors. Clin Cancer Res 2009;15(10):3396–405. PMID: 19451593. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3127.

37. Chen Y., Alvarez E.A., Azzam D. et al. Combined Src and ER blockade impairs human breast cancer proliferation in vitro and in vivo. Breast Cancer Res Treat 2011;128(1):69–78. PMID: 20669046. DOI: 10.1007/s10549-010-1024-7.

38. Hiscox S., Jordan N.J., Smith C. et al. Dual targeting of Src and ER prevents acquired antihormone resistance in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2009;115(1):57–67. PMID: 18493848. DOI: 10.1007/s10549-008-0058-6.