Маркеры вируса Эпштейна–Барр в оценке клинического состояния российских больных раком носоглотки

Введение. В эндемичных и неэндемичных по раку носоглотки (РНГ) регионах мира в одинаковой степени широко распространено инфицирование населения вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Высокие показатели заболеваемости РНГ в эндемичных странах и низкие в неэндемичных предполагают наличие различных механизмов и условий возникновения опухоли и, возможно, различную клиническую значимость ВЭБ-ассоциированных маркеров для данного новообразования. Однако значимость этих маркеров для определения РНГ в неэндемичных регионах до сих пор остается малоизученной.

Цель исследования – определить клиническую значимость титров IgG/IgA-антител к капсидному антигену ВЭБ и концентраций ДНК этого вируса в плазме крови больных в качестве диагностических и мониторинговых маркеров РНГ в неэндемичном регионе России.

Материалы и методы. титры ВЭБ-специфических антител определяли методом непрямой иммунофлуоресценции, а концентрацию вирусной ДНК в плазме измеряли с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени. Объектами исследования стали больные РНГ (n = 96), а в группы контроля вошли доноры крови (n = 171) и пациенты с другими опухолями головы и шеи (n = 33).

Результаты. титры IgG/IgA-антител к капсидному антигену ВЭБ, являясь важным диагностическим маркером рака носоглотки, не всегда коррелировали с клиническим состоянием больных. Гуморальный ответ на возникающие события часто запаздывал из-за инерции иммунной системы. показатели же концентрации ДНК ВЭБ в плазме крови пациентов четко отражали динамику патологического процесса, снижались до фоновых значений в состоянии ремиссии и возрастали при прогрессировании заболевания. В отличие от эндемичных регионов корреляция между изучаемыми маркерами ВЭБ и клиническими проявлениями болезни, оцениваемыми в соответствии с классификацией TNM (Tumor, Nodus and Metastasis), нами не обнаружена.

Заключение. В неэндемичных странах, таких как Россия, серологические и молекулярные маркеры ВЭБ могут быть с успехом использованы для первичной диагностики РНГ. Однако для мониторинга заболевания лучше применять показатели концентрации циркулирующей ДНК ВЭБ, которые в отличие от значений титров IgG/IgA-антител к капсидному антигену ВЭБ более точно отражают клиническое состояние пациентов.

1. Klein G. The biology and serology of Epstein–Barr virus (EBV) infections. Bull Cancer 1976;63(3):399–410.

2. Low W.K., Leong J.L., Goh Y.H. et al. Diagnostic value of Epstein–Barr viral serology in nasopharyngeal carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 2000;123(4):505–7. DOI: 10.1067/mhn.2000.108201.

3. Cao S.M., Liu Z., Jia W.H. et al. Fluctuations of Epstein–Barr virus serological antibodies and risk for nasopharyngeal carcinoma: a prospective screening study with a 20-year follow-up. PLoS One 2011;6(4):e19100. DOI: 10.1371/journal.pone.0019100.

4. Chien Y.C., Chen J.Y., Liu M.Y. et al. Serologic markers of Epstein–Barr virus infection and nasopharyngeal carcinoma in Taiwanese men. N Engl J Med 2001;345(26):1877–82. DOI: 10.1056/NEJMoa011610.

5. Ji M.F., Wang D.K., Yu Y.L. et al. Sustained elevation of Epstein–Barr virus antibody levels preceding clinical onset of nasopharyngeal carcinoma. Br J Cancer 2007;96(4):623–30. DOI: 10.1038/sj.bjc.6603609.

6. Zhao F.P., Liu X., Zhong Z.M. et al. Positivity of both plasma Epstein–Barr virus DNA and serum Epstein-Barr virus capsid specific immunoglobulin A is a better prognostic biomarker for nasopharyngeal carcinoma. BBA Clin 2014;2:88–93. DOI: 10.1016/j.bbacli.2014.10.003.

7. Fan H., Nicholls J., Chua D. et al. Laboratory markers of tumor burden in nasopharyngeal carcinoma: a comparison of viral load and serologic tests for Epstein–Barr virus. Int J Cancer 2004;112(6): 1036–41. DOI: 10.1002/ijc.20520.

8. Tan G.W., Sivanesan V.M., Abdul Rahman F.I. et al. A novel and non-invasive approach utilising nasal washings for the detection of nasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer 2019;145(8):2260–6. DOI: 10.1002/ijc.32173.

9. Fachiroh J., Paramita D.K., Hariwiyanto B. et al. Single-assay combination of Epstein–Barr virus (EBV) EBNA1and viral capsid antigen-p18-derived synthetic peptides for measuring anti-EBV immunoglobulin G (IgG) and IgA antibody levels in sera from nasopharyngeal carcinoma patients: options for field screening. J Clin Microbiol 2006;44(4):1459–67. DOI: 10.1128/JCM.44.4.1459-1467.2006.

10. Wyatt D.E., Brooker D.S., Connolly J.H. et al. Prognostic value of Epstein–Barr virus serology in patients with nasopharyngeal carcinoma. J Infect 1993;26:171–5. DOI: 10.1016/0163-4453(93)92842-k.

11. Liu W., Chen G., Gong X. et al. The diagnostic value of EBV-DNA and EBV-related antibodies detection for nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis. Cancer Cell Int 2021;21(1):164. DOI: 10.1186/s12935-021-01862-7.

12. Fahraeus R., Fu H.L., Ernberg I. et al. Expression of Epstein–Barr virus-encoded proteins in nasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer 1988;42(3):329–38. DOI: 10.1002/ijc.2910420305.

13. Tsang R.K., Vlantis A.C., Ho R.W. et al. Sensitivity and specificity of Epstein–Barr virus IGA titer in the diagnosis of nasopharyngeal carcinoma: a three-year institutional review. Head Neck 2004;2697):598–602. DOI: 10.1002/hed.20022.

14. Lo Y.M., Chan L.Y., Lo K.W. et al. Quantitative analysis of cell-free Epstein–Barr virus DNA in plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 1999;59(6):1188–91.

15. Lo Y.M., Chan A.T., Chan L.Y. et al. Molecular prognostication of nasopharyngeal carcinoma by quantitative analysis of circulating Epstein-–Barr virus DNA. Cancer Res. 2000; 60(24):6878–81.

16. Lo Y.M., Leung S.F., Chan L.Y. et al. Plasma cell-free Epstein–Barr virus DNA quantitation in patients with nasopharyngeal carcinoma. Correlation with clinical staging. Ann N Y Acad Sci 2000;906:99–101. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06597.x.

17. Hong R.L., Lin C.Y., Ting L.L. et al. Comparison of clinical and molecular surveillance in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma after primary therapy: the potential role of quantitative analysis of circulating Epstein–Barr virus DNA. Cancer 2004;100(7):1429–37. DOI: 10.1002/CNCR.20129.

18. Hsu C.L., Chang K.P., Lin C.Y. et al. Plasma Epstein–Barr virus DNA concentration and clearance rate as novel prognostic factors for metastatic nasopharyngeal carcinoma. Head Neck 2012;34(8):1064–70. DOI: 10.1002/hed.21890.

19. Chan J.Y., Wong S.T. The role of plasma Epstein–Barr virus DNA in the management of recurrent nasopharyngeal carcinoma. Laryngoscope 2014;124(1):126–30. DOI: 10.1002/lary.24193.

20. Ferrari D., Codeca C., Bertuzzi C. et al. Role of plasma EBV DNA levels in predicting recurrence of nasopharyngeal carcinoma in a Western population. BMC Cancer 2012;12:208. DOI: 10.1186/1471-2407-12-208.

21. Leung S.F., Chan A.T., Zee B. et al. Pretherapy quantitative measurement of circulating Epstein–Barr virus DNA is predictive of posttherapy distant failure in patients with early-stage nasopharyngeal carcinoma of undifferentiated type. Cancer 2003; 98(2):288–91.DOI: 10.1002/cncr.11496.

22. Stevens S.J., Verkuijlen S.A., Hariwiyanto B. et al. Diagnostic value of measuring Epstein–Barr virus(EBV) DNA load, and carcinoma-specific viral mRNA in relation to anti-EBV immunoglobulin A (IgA) and IgG antibody levels in blood of nasopharyngeal carcinoma patients from Indonesia. J Clin Microbiol 2005;43(7):3066–73. DOI: 10.1128/JCM.43.7.3066-3073.2005.

23. Nicholls J.M., Lee V.H., Chan S.K. et al. Negative plasma Epstein–Barr virus DNA nasopharyngeal carcinoma in an endemic region and its influence on liquid biopsy screening programmes. Br J Cancer 2019;121(8):690–8. DOI: 10.1038/s41416-019-0575-6.

24. Shanmugaratnam K. Histological typing of nasopharyngeal carcinoma. IARC Sci Publ 1978;20:3–12.

25. Beahrs O.H. Clinical staging of cancer of the head and neck. Surg Clin North Am 1977;57(4):831–6. DOI: 10.1016/S0039-6109(16)41292-2.

26. Gurtsevitch V., Ruiz R., Stepina V. et al. Epstein–Barr viral serology in nasopharyngeal carcinoma patients in the USSR and Cuba, and its value for differential diagnosis of the disease. Int J Cancer 1986;37(3):375–81. DOI: 10.1002/IJC.2910370308.

27. Gurtsevitch V.E., Senyuta N.B., Ignatova A.V. et al. Epstein–Barr virus biomarkers for nasopharyngeal carcinoma in non-endemic regions. J Gen Virol 2017;98(8):2118–27. DOI: 10.1099/JGV.0.000889.

28. Chan K.C., Chan A.T., Leung S.F. et al. Investigation into the origin and tumoral mass correlation of plasma Epstein–Barr virus DNA in nasopharyngeal carcinoma. Clin Chem 2005;51(11):2192–5. DOI: 10.1373/CLINCHEM.2005.054783.

29. Leung S.F., Tam J.S., Chan A.T. et al. Improved accuracy of detection of nasopharyngeal carcinoma by combined application of circulating Epstein–Barr virus DNA and anti-Epstein–Barr viral capsid antigen IgA antibody. Clin Chem 2004;50(2):339–45. DOI: 10.1373/CLINCHEM.2003.022426.

30. Liu Y., Huang Q., Liu W. et al. Establishment of VCA and EBNA1 IgA-based combination by enzyme-linked immunosorbent assay as preferred screening method for nasopharyngeal carcinoma: a two-stage design with a preliminary performance study and a mass screening in southern. China Int J Cancer 2012;131(2):406–16. DOI: 10.1002/ijc.26380.

31. Yip T.T., Ngan R.K., Fong A.H. et al. Application of circulating plasma/serum EBV DNA in the clinical management of nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol 2014;50(6):527–38. DOI: 10.1016/J.ORALONCOLOGY. 2013.12.011.

32. Tan E.L., Looi L.M., Sam C.K. Evaluation of plasma Epstein–Barr virus DNA load as a prognostic marker for nasopharyngeal carcinoma. Singapore Med J 2006;47(9):803–7.

33. Chaigne-Delalande B., Li F.Y., O’Connor G.M. et al. Mg2+ regulates cytotoxic functions of NK and CD8 T cells in chronic EBV infection through NKG2D. Science 2013; 341(6142):186–91. DOI: 10.1126/SCIENCE.1240094.

34. Li F.Y., Chaigne-Delalande B., Kanellopoulou C. et al. Second messenger role for Mg2+ revealed by human T-cell immunodeficiency. Nature 2011;475(7357):471–6. DOI: 10.1038/NATURE10246.

35. Yu G., Hsu W.L., Coghill A.E. et al. Whole-exome sequencing of nasopharyngeal carcinoma families reveals novel variants potentially involved in nasopharyngeal carcinoma. Sci Rep 2019;9(1):9916. DOI: 10.1038/S41598-019-46137-4.