Изучение действия куркумина на эксцизионную репарацию ДНК в клетках U251 мультиформной глиобластомы

Введение. В значительной степени резистентность мультиформной глиобластомы к генотоксической терапии связана с нарушением регуляции реакций на повреждение и репарацию ДНК. Таким образом, подавление механизмов репарации ДНК – приоритетный путь для увеличения выживаемости больных с данной патологией. Куркумин повышает эффективность стандартных химиотерапевтических препаратов, однако его воздействие на системы репарации ДНК недостаточно изучено.

Цель исследования – изучение молекулярных механизмов действия куркумина на эксцизионную репарацию ДНК в клетках U251 мультиформной глиобластомы.

Материалы и методы. Протеомная масс-спектрометрия высокого разрешения, клеточные технологии.

Результаты. В протеомах 2 типов клеток мультиформной глиобластомы (контроля и опыта) в целом идентифицированы 2757 белков, из которых 39 % были дифференциально экспрессированными. Обнаружены значительные изменения во многих сигнальных каскадах, играющих большую роль в канцерогенезе.

Заключение. Куркумин супрессирует эксцизионную репарацию ДНК, снижая экспрессию детерминант APEX1, MSH6, PARP1. PCNA, POLD1, POLE3, RFC2 и RPA.

1. Arvold N.D., Reardon D.A. Treatment options and outcomes for glioblastoma in the elderly patient. Clin Interv Aging 2014;9:357–67. DOI: 10.2147/CIA.S44259.

2. Chinnaiyan P., Won M., Wen P.Y. et al. A randomized phase II study of everolimus in combination with chemoradiation in newly diagnosed glioblastoma: results of NRG Oncology RTOG 0913. Neuro Oncol 2018;20:666–73. DOI: 10.1093/neuonc/nox209.

3. Fabian D., Eibl M.D.P.G.P., Alnahhas I. et al. Treatment of glioblastoma (GBM) with the addition of tumor-treating fields (TTF): a review. Cancers 2019;11:1–12. DOI: 10.3390/cancers11020174.

4. Kocaadam B., Sanlier N. Curcumin, an active component of turmeric (Curcuma longa), and its effects on health. Crit Rev Food Sci Nutr 2015;57(13):2889–95. DOI: 10.1080/10408398.2015.1077195.

5. Kaina B., Christmann M. DNA repair in personalized brain cancer therapy with temozolomide and nitrosoureas. DNA Repair (Amst) 2019;78:128–41. DOI: 10.1016/j.dnarep.2019.04.007.

6. Ferri A., Stagni V., Barilà D. et al. Targeting the DNA damage response to overcome cancer drug resistance in glioblastoma. Int J Mol Sci 2020;21(14):4910. DOI: 10.3390/ijms21144910.

7. Kotha R.R., Luthria D.L. Curcumin: biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules 2019;24(16):2930. DOI: 10.3390/molecules24162930.

8. Luthra P.M., Lal N. Prospective of curcumin, a pleiotropic signaling molecule from Curcuma longa in the treatment of glioblastoma. Eur J Med Chem 2016;109:23–35. DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.11.049.

9. Hosseini A., Hosseinzadeh H. Antidotal or protective effects of Curcuma longa (turmeric) and its active ingredient, curcumin, against natural and chemical toxicities: a review. Biomed Pharmacother 2018;99:411–21. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.01.072.

10. Amalraj A., Pius A., Gopi S. et al. Biological activities of curcuminoids, other biomolecules from turmeric and their derivatives: a review. J Tradit Complement Med 2016;7(2):205–33. DOI: 10.1016/j.jtcme.2016.05.005.

11. Meng X., Cai J., Liu J. et al. Curcumin increases efficiency of γ-irradiation in gliomas by inhibiting Hedgehog signaling pathway. Cell Cycle 2017;16(12):1181–92. DOI: 10.1080/15384101.2017.1320000.

12. Park K.S., Yoon S.Y., Park S.H. et al. Antimigration and anti-invasion effects of curcumin via suppression of fascin expression in glioblastoma cells. Brain Tumor Res Treat 2019;7(1):16–24. DOI: 10.14791/btrt.2019.7.e28.

13. Maiti P., Scott J., Sengupta D. et al. Curcumin and solid lipid curcumin particles induce autophagy, but inhibit mitophagy and the PI3K-Akt/mTOR pathway in cultured glioblastoma cells. Int J Mol Sci 2019;20(2):399. DOI: 10.3390/ijms20020399.

14. Trotta T., Panaro M.A., Prifti E. et al. Modulation of biological activities in glioblastoma mediated by curcumin. Nutr Cancer 2019;71(8):1241–53. DOI: 10.1080/01635581.2019.1604978.

15. Кушнир Т.И., Арноцкая Н.Е., Кудрявцев И.А. и др. Влияние гипоксии на секретом клеток мультиформной глиобластомы человека. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(1):32–40. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-1-32-40.

16. Bryukhovetskiy A., Shevchenko V., Kovalev S. et al. To the novel paradigm of proteome-based cell therapy of tumors: through comparative proteome mapping of tumor stem cells and tissue-specific stem cells of humans. Cell Transplant 2014;23(1):151–70. DOI: 10.3727/096368914X684907.

17. Громова О.А., Торшин И.Ю., Згода В.Г. и др. Комплексный протеомный анализ «легкой» пептидной фракции препарата церебролизин. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2019;119(8):75–83 DOI: 10.17116/jnevro201911908175.

18. Cox J., Hein M.Y., Luber C.A. et al. Accurate proteome-wide label-free quantification by delayed normalization and maximal peptide ratio extraction, termed MaxLFQ. Mol Cell Proteomics 2014;13(9):2513–26. DOI: 10.1074/mcp.M113.031591.

19. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Bioinformatics enrichment tools: paths toward the comprehensive functional analysis of large gene lists. Nucleic Acids Res 2009;37(1):1–13. DOI: 10.1093/nar/gkn923.

20. Lee S.Y. Temozolomide resistance in glioblastoma multiforme. Genes Dis 2016;3:198–210. DOI: 10.1016/j.gendis.2016.04.007.

21. Fulton B., Short S.C., James A. et al. PARADIGM-2: two parallel phase I studies of olaparib and radiotherapy or olaparib and radiotherapy plus temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma, with treatment stratified by MGMT status. Clin Transl Radiat Oncol 2017;8:12–6. DOI: 10.1016/j.ctro.2017.11.003.

22. Xu T., Guo P., He Y. et al. Application of curcumin and its derivatives in tumor multidrug resistance Phytother Res 2020;34(10):2438–58. DOI: 10.1002/ptr.6694.

23. Alexandru O., Georgescu A.M., Ene L. et al. The effect of curcumin on lowpassage glioblastoma cells in vitro. J Cancer Res Ther 2016;12(2):1025–32. DOI: 10.4103/0973-1482.167609.

24. Tomeh M.A., Hadianamrei R., Zhao X. A review of curcumin and its derivatives as anticancer agents. Int J Mol Sci 2019;20(5):1033. DOI: 10.3390/ijms20051033.

25. Rodriguez G.A., Shah A.H., Gersey Z.C. et al. Investigating the therapeutic role and molecular biology of curcumin as a treatment for glioblastoma. Ther Adv Med Oncol 2016;8(4):248–60. DOI: 10.1177/1758834016643518.

26. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10):987–96. DOI: 10.1056/NEJMoa043330.

27. Nakada M., Furuta T., Hayashi Y. et al. The strategy for enhancing temozolomide against malignant glioma. Front Oncol 2012;2:98. DOI: 10.3389/fonc.2012.00098.

28. Atkins R.J., Ng W., Stylli S.S. et al. Repair mechanisms help glioblastoma resist treatment. J Clin Neurosci 2015;22(1):14–20. DOI: 10.1016/j.jocn.2014.09.003.

29. Gu Y., Parker A., Wilson T.M. et al. Human MutY homolog, a DNA glycosylase involved in base excision repair, physically and functionally interacts with mismatch repair proteins humanMutS homolog 2/ humanMutS homolog 6. J Biol Chem 2002;277(13):11135–42. DOI: 10.1074/jbc.M108618200.

30. Xie C., Sheng H., Zhang N. et al. Association of MSH6 mutation with glioma susceptibility, drug resistance and progression. Mol Clin Oncol 2016;5(2):236–40. DOI: 10.3892/mco.2016.907.

31. Pluciennik A., Modrich P. Protein roadblocks and helix discontinuities are barriers to the initiation of mismatch repair. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(31):12709–13. DOI: 10.1073/pnas.0705129104.

32. Longley M.J., Pierce A.J., Modrich P. DNA polymerase delta is required for human mismatch repair in vitro. J Biol Chem 1997;272(16):10917–21. DOI: 10.1074/jbc.272.16.10917.

33. Jiricny J. The multifaceted mismatch-repair system. Nat Rev Mol Cell Biol 2006;7(5):335–46. DOI: 10.1038/nrm1907.

34. Jiapaer S., Furuta T., Tanaka S. et al. Potential strategies overcoming the temozolomide resistance for glioblastoma. Neurol Med Chir (Tokyo) 2018;58(10):405–21. DOI: 10.2176/nmc.ra.2018-0141.

35. Li M., Wilson D.M. Human apurinic/ apyrimidinic endonuclease. Antioxid Redox Signal 2014;20(4):678–707. DOI: 10.1089/ars.2013.5492.

36. Erasimus H., Gobin M., Niclou S. et al. DNA repair mechanisms and their clinical impact in glioblastoma. Mutat Res Rev Mutat Res 2016;769:19–35. DOI: 10.1016/j.mrrev.2016.05.005.

37. Matsumoto Y., Kim К., Hurwitz J. et al. Reconstitution of proliferating cell nuclear antigen-dependent repair of apurinic/ apyrimidinic sites with purified human proteins. J Biol Chem 1999;274(47):33703–8. DOI: 10.1074/jbc.274.47.33703.

38. Chen C.C., Juan C.W., Chen K.Y. et al. Upregulation of RPA2 promotes NF-κB activation in breast cancer by relieving the antagonistic function of menin on NF-κB-regulated transcription. Carcinogenesis 2017;38(2):196–206. DOI: 10.1093/carcin/bgw123.