Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Молекулярная гетерогенность и анализ отдаленной выживаемости пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-2-43-57

Полный текст:

Аннотация

Введение. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) – наиболее частые мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта, диагностической особенностью которых, является экспрессия СD117 (KIT). Гастроинтестинальные стромальные опухоли отличаются широким спектром генетических нарушений, которые имеют предиктивное и прогностическое значение.

Цель исследования – изучение клинико-морфологических и генетических характеристик ГИСО для оценки общей выживаемости (ОВ) пациентов с различным профилем генетических нарушений.

Материалы и методы. Проанализированы клинико-морфологические особенности и мутационный статус KIT, PDGFRA и BRAF у 244 пациентов с ГИСО, получавших комбинированное лечение. Дефицит SDH в ГИСО определяли по экспрессии SDHB с помощью иммуногистохимического анализа.

Результаты. Стромальные опухоли встречались в желудке (50 %), тонкой кишке (37,7 %), толстой кишке (8,6 %), пищеводе (0,4 %) и экстраорганно (ЭГИСО; 5,7 %). Выживаемость выше при локализации опухоли в желудке (p = 0,005), коррелирует с размером опухоли (p = 0,0001) и количеством митозов (p = 0,007). Мутации в 9, 11, 13 и 17‑м экзонах KIT выявлены в 168 (68,9 %) ГИСО, мутации в 12 и 18‑м экзонах PDGFRA – в 31 (12,1 %) ГИСО, обнаружены 14 новых мутаций. В 140 (57,4 %) ГИСО выявлены мутации в 11-м экзоне KIT, 10-летняя ОВ пациентов составила 51 %, медиана 124 мес. Общая выживаемость пациентов с делециями ниже (p = 0,023), чем с заменами и дупликациями в 11-м экзоне KIT. Самая низкая ОВ отмечена у пациентов с первичными мутациями в 13-м или 17-м экзонах KIT (медиана 28 мес) и дупликациями в 9-мм экзоне KIT (медиана 71 мес). Низкие показатели ОВ выявлены у молодых пациентов с гомозиготными мутациями KIT, мутациями, начинающимися в интроне, и двумя одновременными мутациями KIT. Опухоли с мутациями PDGFRA располагались в желудке, не метастазировали, 10-летняя ОВ составила 63 %, медиана 175 мес. Мутации KIT / PDGFRA не обнаружены у 45 пациентов (ГИСО дикого типа); 10-летняя ОВ составила 59 %, медиана 250 мес. Выявлены ГИСО дикого типа с мутациями BRAF, NF1, дефицитом SDH. Лучшие показатели ОВ отмечены у пациентов с мутацией BRAFV600E (10-летняя ОВ – 84 %; медиана 97 мес) и с дефицитом SDH (10- и 15-летняя ОВ – 82 %).

Заключение. Генетический анализ необходим для уточнения прогноза ГИСО и предсказания эффективности таргетной терапии. Подтверждено клинико-морфологическое и генетическое многообразие ГИСО, впервые в российской популяции выявлены ГИСО дикого типа с мутациями BRAF и дефицитом SDHB, впервые оценена 10- и 15-летняя ОВ пациентов с комбинированным лечением.

Об авторах

Н. Н. Мазуренко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Наталья Николаевна Мазуренко

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



В. В. Югай
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



И. В. Цыганова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



М. П. Никулин
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



П. П. Архири
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



О. А. Анурова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Н. А. Козлов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



И. С. Стилиди
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Россия

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Список литературы

1. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors–definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001;438(1): 1–12. DOI: 10.1007/s004280000338.

2. Corless C.L., Barnett C.M., Heinrich M.C. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer 2011;11(12):865–78. DOI: 10.1038/nrc3143.

3. Joensuu H., Hohenberger P., Corless C.L. Gastrointestinal stromal tumour. Lancet 2013;382:973–83. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62398-3.

4. Мазуренко Н.Н., Цыганова И.В. Генетические особенности и маркеры гастроинтестинальных стромальных опухолей. В кн.: Молекулярный канцерогенез. М.: АБВ-пресс, 2016. С. 300–322.

5. Søreide K., Sandvik O.M., Søreide J.A. et al. Global epidemiology of gastrointestinal stromal tumours (GIST): A systematic review of population-based cohort studies. Cancer Epidemiol 2016;40:39–46. DOI: 10.1016/j.canep.2015.10.031.

6. Kindblom L.G., Remotti H.E., Aldenborg F., Meis-Kindblom J.M. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998;152(5):1259–69.

7. Sarlomo-Rikala M., Kovatich A.J., Barusevicius A., Miettinen M. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathol 1998;11(8):728–34.

8. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998;279(5350):577–80. DOI: 10.1126/science.279.5350.577.

9. Heinrich M.C., Corless C.L., Duensing A. et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003;299(5607):708–10. DOI: 10.1126/science.1079666.

10. Miettinen M., Sobin L.H., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 2005; 29(1):52–68. DOI: 10.1097/01.pas.0000146010.92933.de.

11. Corless C.L., Schroeder A., Griffith D. et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol 2005;23(23):5357–64. DOI: 10.1200/JCO.2005.14.068.

12. Беляков И.С., Анурова О.А., Снигур П.В. и др. Мутации генов с-KIT и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Вопросы онкологии 2007;53(6):677–81.

13. Цыганова И.В., Беляков И.С., Анурова О.А., Мазуренко Н.Н. Прогностическое значение мутаций генов KIT и PDGFRA в гастроинтестинальных стромальных опухолях. Молекулярная медицина 2015;2:61–4.

14. Postow M.A., Robson M.E. Inherited gastrointestinal stromal tumor syndromes: mutations, clinical features, and therapeutic implications. Clin Sarcoma Res 2012;2(1):16. DOI: 10.1186/2045-3329-2-16.

15. Agaimy A., Wünsch P.H., Hofstaedter F. et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol 2007;31(1):113–20. DOI: 10.1097/01.pas.0000213307.05811.f0.

16. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006;23(2):70–83. DOI: 10.1053/j.semdp.2006.09.001.

17. Цыганова И.В., Анурова О.А., Мазуренко Н.Н. Морфологические особенности и критерии прогноза стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Архив патологии 2011;73(6):37–42.

18. Joensuu H., Rutkowski P., Nishida T. et al. KIT and PDGFRA mutations and the risk of GI stromal tumor recurrence. J Clin Oncol 2015;33(6):634–42. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.4970.

19. Wozniak A., Rutkowski P., Schöffski P. et al. Tumor genotype is an independent prognostic factor in primary gastrointestinal stromal tumors of gastric origin: a european multicenter analysis based on Contica GIST. Clin Cancer Res 2014;20:6105–16. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1677.

20. Corless C.L., Ballman K.V., Antonescu C.R. et al. Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial. J Clin Oncol 2014;32(15):1563–70. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.2046.

21. Zhang H., Liu Q. Prognostic indicators for gastrointestinal stromal tumors: a review. Transl Oncol 2020;13(10):100812. DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100812.

22. Joensuu H., Roberts P.J., Sarlomo-Rikala M. et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001;344(14):1052–6. DOI: 10.1056/NEJM200104053441404.

23. Joensuu H., Wardelmann E., Sihto H. et al. Effect of KIT and PDGFRA mutations on survival in patients with gastrointestinal stromal tumors treated with adjuvant imatinib: an exploratory analysis of a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2017;3(5):602–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.5751.

24. Liu P., Tan F., Liu H. et al. The use of molecular subtypes for precision therapy of recurrent and metastatic gastrointestinal stromal tumor. Onco Targets Ther 2020; 13:2433–47. DOI: 10.2147/OTT.S241331.

25. Nishida T., Yoshinaga S., Takahashi T., Naito Y. Recent progress and challenges in the diagnosis and treatment of gastrointestinal stromal tumors. Cancers (Basel) 2021;13(13):3158. DOI: 10.3390/cancers13133158.

26. Patel S.R., Reichardt P. An updated review of the treatment landscape for advanced gastrointestinal stromal tumors. Cancer 2021;127(13):2187–95. DOI: 10.1002/cncr.33630.

27. Wada R., Arai H., Kure S. et al. “Wild type” GIST: clinico-pathological features and clinical practice. Pathol Int 2016; 66(8):431–7. DOI: 10.1111/pin.12431.

28. Janeway K.A., Kim S.Y., Lodish M. et al. Defects in succinate dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(1):314–8. DOI: 10.1073/pnas.1009199108.

29. Boikos S.A., Pappo A.S., Killian J.K. et al. Molecular subtypes of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors: a report from the national institutes of health gastrointestinal stromal tumor clinic. JAMA Oncol 2016;2(7):922–8. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.0256.

30. Gopie P., Mei L., Faber A.C. et al. Classification of gastrointestinal stromal tumor syndromes. Endocr Relat Cancer 2018;25(2):R49–58. DOI: 10.1530/ERC-17-0329.

31. Huss S., Pasternack H., Ihle M.A. et al. Clinicopathological and molecular features of a large cohort of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) and review of the literature: BRAF mutations in KIT/PDGFRA wild-type GISTs are rare events. Hum Pathol 2017;62:206–14. DOI: 10.1016/j.humpath.2017.01.005.

32. Miranda C., Nucifora M., Molinari F. et al. KRAS and BRAF mutations predict primary resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2012;18(6):1769–76. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2230.

33. Lasota J., Xi L., Coates T. et al. No KRAS mutations found in gastrointestinal stromal tumors (GISTs): molecular genetic study of 514 cases. Mod Pathol. 2013;26(11): 1488–91. DOI: 10.1038/modpathol.2013.89.

34. Mavroeidis L., Metaxa-Mariatou V., Papoudou-Bai A. et al. Comprehensive molecular screening by next generation sequencing reveals a distinctive mutational profile of KIT/PDGFRA genes and novel genomic alterations: results from a 20-year cohort of patients with GIST from northwestern Greece. ESMO Open 2018;3(3):e000335. DOI: 10.1136/esmoopen-2018-000335.

35. Ohshima K., Fujiya K., Nagashima T. et al. Driver gene alterations and activated signaling pathways toward malignant progression of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Sci 2019;110(12):3821–33. DOI: 10.1111/cas.14202.

36. Miettinen M., Fetsch J.F., Sobin L.H., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases. Am J Surg Pathol 2006;30(1):90–6. DOI: 10.1097/01.pas.0000176433.81079.bd.

37. Gasparotto D., Rossi S., Polano M. et al. Quadruple-negative gist is a sentinel for unrecognized neurofibromatosis type 1 syndrome. Clin Cancer Res 2017;23(1):273–82. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0152.

38. Brenca M., Rossi S., Polano M. et al. Transcriptome sequencing identifies ETV6-NTRK3 as a gene fusion involved in GIST. J Pathol 2016;238(4):543–9. DOI: 10.1002/path.4677.

39. Shi E., Chmielecki J., Tang C.-M. et al. FGFR1 and NTRK3 actionable alterations in “Wild-Type” gastrointestinal stromal tumors J Transl Med 2016;14(1):339. DOI: 10.1186/s12967-016-1075-6.

40. Wang S., Sun R.Z., Han Q. et al. Genomic study of chinese quadruple-negative GISTs using next-generation sequencing technology. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2021;29(1):34–41. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000842.

41. Pantaleo M.A., Urbini M., Indio V. et al. Genome-wide analysis identifies MEN1 and MAX mutations and a neuroendocrine- like molecular heterogeneity in quadruple WT GIST. Mol Cancer Res 2017;15(5):553–62. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0376.

42. Beliakov I., Mazurenko N., Anurova O. et al. Analysis of C-KIT mutations in gastrointestinal stromal tumors. Eur J Cancer Suppl 2005;3(2):216. DOI: 10.1016/S1359-6349(05)81052-3.

43. Стилиди И.С., Архири П.П., Никулин М.П. Хирургическое лечение больных с рецидивными и метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Вопросы онкологии 2011;57(4):508–12.

44. Gaal J., Stratakis C.A., Carney J.A. et al. SDHB immunohistochemistry: a useful tool in the diagnosis of Carney-Stratakis and Carney triad gastrointestinal stromal tumors. Mod Pathol 2011;24(1):147–51. DOI: 10.1038/modpathol.2010.185.

45. Corless C.L., McGreevey L., Town A. et al. KIT gene deletions at the intron 10-exon 11 boundary in GI stromal tumors. J Mol Diagn 2004;6(4):366–70. DOI: 10.1016/S1525-1578(10)60533-8.

46. Shen Y.Y., Ma X.L., Wang M. et al. Exon 11 homozygous mutations and intron 10/exon 11 junction deletions in the KIT gene are associated with poor prognosis of patients with gastrointestinal stromal tumors. Cancer Med 2020;9(18):6485–96. DOI: 10.1002/cam4.3212.

47. Cavnar M.J., Seier K., Curtin C. et al. Outcome of 1000 patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) treated by surgery in the pre- and post-imatinib eras. Ann Surg 2021;273(1):128–38. DOI: 10.1097/SLA.0000000000003277.

48. Astolfi A., Indio V., Nannini M. et al. Targeted deep sequencing uncovers cryptic KIT mutations in KIT/PDGFRA/SDH/RAS-P Wild-Type GIST. Front Oncol 2020;10:504. DOI: 0.3389/fonc.2020.00504.


Рецензия

Для цитирования:


Мазуренко Н.Н., Югай В.В., Цыганова И.В., Никулин М.П., Архири П.П., Анурова О.А., Козлов Н.А., Стилиди И.С. Молекулярная гетерогенность и анализ отдаленной выживаемости пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. Успехи молекулярной онкологии. 2022;9(2):43-57. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-2-43-57

For citation:


Mazurenko N.N., Yugay V.V., Tsyganova I.V., Nikulin M.P., Arkhiri P.P., Anurova O.A., Kozlov N.A., Stilidi I.S. Molecular heterogeneity and analysis of the long-term survival of patients with gastrointestinal stromal tumors. Advances in Molecular Oncology. 2022;9(2):43-57. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-2-43-57

Просмотров: 31


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)
X