Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Метаболизм триптофана при различном эффекте иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого ингибиторами PD-1 / PD-L1

https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-2-89-96

Полный текст:

Аннотация

Введение. В структуре онкологической заболеваемости рак легкого занимает 1-е место среди мужчин. С целью изучения молекулярных механизмов инициации и прогрессирования рака легких необходимо исследовать не только сами опухолевые клетки, но и особенности системного метаболизма триптофана. Катаболиты триптофана, будучи в большой степени продуктами метаболической активности микробиоты кишечника, могут влиять на эффективность проведения иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Кинурениновый путь метаболизма триптофана интенсифицируется в организме онкологических пациентов, его продукты имеют проонкогенное и иммуносупрессивное действие, что может препятствовать эффективности иммунотерапии.

Цель исследования – изучение динамики изменений различных метаболитов триптофанового обмена в сыворотке крови и кале больных немелкоклеточным раком легкого при различных эффектах иммунотерапии ингибиторами PD-1 (рецептора программируемой клеточной гибели 1) / PD-L1 (лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1).

Материалы и методы. В исследование были включены образцы сыворотки крови и кала, полученные от 20 больных немелкоклеточным раком легкого, получавших ингибиторы PD-1 / PD-L1. С помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим анализом проведена оценка уровней 13 метаболитов триптофана у больных с различными эффектами иммунотерапии. Достоверность различий между выборками оценивали с помощью непараметрического метода по критерию Манна–Уитни. Они считались статистически значимыми при р <0,05.

Результаты. В анализах кала пациентов, у которых наблюдали положительный эффект от иммунотерапии, исходные уровни 5-гидроксииндолацетата и хинолиновой кислоты были ниже, чем у больных с прогрессированием опухоли. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением содержания индол-3-лактата, кинуренина и индол-3-карбоксальдегида в анализах кала больных. В сыворотке пациентов с положительным ответом исходное содержание 5-гидроксииндолацетата, индол-3-ацетата, индол-3-бутирата и хинолиновой кислоты оказалось ниже, чем у пациентов с прогрессированием немелкоклеточного рака легкого. Положительный ответ на иммунотерапию характеризовался повышением уровней индол-3-бутирата и индол-3-пропионата, а отрицательный – не сопровождался статистически значимыми изменениями исследованных триптофановых метаболитов.

Заключение. Профилирование метаболитов триптофана в кале и сыворотке больных немелкоклеточным раком легкого может быть использовано для прогнозирования эффективности иммунотерапии ингибиторами PD-1 / PD-L1.

Об авторах

Е. Ю. Златник
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Россия

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14‑я линия, 63



А. Б. Сагакянц
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Россия

Александр Борисович Сагакянц

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14‑я линия, 63



И. А. Новикова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Россия

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14‑я линия, 63



А. Ю. Максимов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России
Россия

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14‑я линия, 63



О. П. Шатова
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова»
Россия

кафедра биохимии и молекулярной биологии лечебного факультета

117997 Москва, ул. Островитянова, 1



С. А. Апполонова
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова»
Россия

кафедра биохимии и молекулярной биологии лечебного факультета

117997 Москва, ул. Островитянова, 1



Н. Е. Москалева
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова»
Россия

кафедра биохимии и молекулярной биологии лечебного факультета

117997 Москва, ул. Островитянова, 1



С. А. Румянцев
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова»
Россия

кафедра биохимии и молекулярной биологии лечебного факультета

117997 Москва, ул. Островитянова, 1



А. В. Шестопалов
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова»
Россия

кафедра биохимии и молекулярной биологии лечебного факультета

117997 Москва, ул. Островитянова, 1



Список литературы

1. Wu Y., Chen W., Xu Z.P., Gu W. PD-L1 distribution and perspective for cancer immunotherapy-blockade, knockdown, or inhibition. Front Immunol 2019;10:2022. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02022.

2. Qin R., Zhao C., Wang C.J. et al. Tryptophan potentiates CD8+ T cells against cancer cells by TRIP12 tryptophanylation and surface PD-1 downregulation. J Immunother Cancer 2021;9(7):e002840. DOI: 10.1136/jitc-2021-002840.

3. Кит О.И., Водолажский Д.И., Максимов А.Ю. и др. Молекулярно-генетические и фенотипические особенности больных аденокарциномой легкого жителей юга России. Молекулярная медицина 2016;14(6):35–40.

4. Venkateswaran N., Lafita-Navarro M.C., Hao Y.H. et al. MYC promotes tryptophan uptake and metabolism by the kynurenine pathway in colon cancer. Genes Dev 2019;33(17–18):1236–51. DOI: 10.1101/gad.327056.119.

5. Platten M., Wick W., Van den Eynde B.J. Tryptophan catabolism in cancer: beyond IDO and tryptophan depletion. Cancer Res 2012;72(21):5435–40. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-0569.

6. Walczak K., Turski W.A., Rajtar G. Kynurenic acid inhibits colon cancer proliferation in vitro: effects on signaling pathways. Amino Acids 2014;46(10):2393–401. DOI: 10.1007/s00726-014-1790-3.

7. Wan Y., Li Y., Yan C. et al. Indole: a privileged scaffold for the design of anti-cancer agents. Eur J Med Chem2019;183:111691. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111691.

8. Chowdhury M.M.I., Kurata K., Yuasa K. et al. Suppression of TNFα expression induced by indole-3-acetic acid is not mediated by AhR activation in Caco-2 cells. Biosci Biotechnol Biochem 2021;85(4):902–6. DOI: 10.1093/bbb/zbaa101.

9. Sakita J.Y., Bader M., Santos E.S. et al. Serotonin synthesis protects the mouse colonic crypt from DNA damage and colorectal tumorigenesis. J Pathol 2019;249(1): 102–13. DOI: 10.1002/path.5285.

10. Walczak K., Langner E., Szalast K. et al. A tryptophan metabolite, 8-hydroxyquinaldic acid, exerts antiproliferative and anti-migratory effects on colorectal Cancer Cells. Molecules 2020;25(7):1655. DOI: 10.3390/molecules25071655.

11. Tzin V., Galili G. The biosynthetic pathways for shikimate and aromatic amino acids in arabidopsis thaliana. Arabidopsis Book 2010;8:e0132. DOI: 10.1199/tab.0132.

12. Agus A., Planchais J., Sokol H. Gut microbiota regulation of tryptophan metabolism in health and disease. Cell Host Microbe 2018;23(6):716–24. DOI: 10.1016/j.chom.2018.05.003.

13. Liu Y., Liang X., Dong W. et al. Tumorrepopulating cells induce PD-1 expression in CD8+ T cells by transferring kynurenine and AhR activation. Cancer Cell 2018;33(3):480–94.e7. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.02.005.

14. Hsu Y.L., Hung J.Y., Chiang S.Y. et al. Lung cancer-derived galectin-1 contributes to cancer associated fibroblastmediated cancer progression and immune suppression through TDO2/kynurenine axis. Oncotarget 2016;7(19):27584–98. DOI: 10.18632/oncotarget.8488.

15. Grenda A., Krawczyk P. Cancer trigger or remedy: two faces of the human microbiome. Appl Microbiol Biotechnol 2021;105(4):1395–405. DOI: 10.1007/s00253-021-11125-0.

16. Peng Z., Cheng S., Kou Y. et al. The gut microbiome is associated with clinical response to anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in gastrointestinal cancer. Cancer Immunol Res 2020;8(10):1251–61. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-19-1014.


Рецензия

Для цитирования:


Златник Е.Ю., Сагакянц А.Б., Новикова И.А., Максимов А.Ю., Шатова О.П., Апполонова С.А., Москалева Н.Е., Румянцев С.А., Шестопалов А.В. Метаболизм триптофана при различном эффекте иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого ингибиторами PD-1 / PD-L1. Успехи молекулярной онкологии. 2022;9(2):89-96. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-2-89-96

For citation:


Zlatnik E.Yu., Sagakyants A.B., Novikova I.A., Maksimov A.Yu., Shatova O.P., Appolonova S.A., Moskaleva N.E., Rumyantsev S.A., Shestopalov A.V. Metabolism of tryptophan in non-small lung cancer patients with different effect of PD-1 / PD-L1 inhibitors immunotherapy. Advances in Molecular Oncology. 2022;9(2):89-96. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-2-89-96

Просмотров: 33


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)
X