Вирус Эпштейна-Барр у адыгейцев и славян в России: типы вируса, варианты LMP1 и злокачественные новообразования

Введение. Известно, что структурные особенности вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) влияют на проявление его биологических свойств. На основе различий в последовательностях генов EBNA2, EBNA3A, -B и -C идентифицированы 2 типа вируса, 1-й (ВЭБ-1) и 2-й (ВЭБ-2), обладающие разной способностью трансформировать В-клетки in vitro и, возможно, играющие определенную роль в возникновении ВЭБ-ассоциированных новообразований.

Цель исследования - изучение распространенности ВЭБ-1 и вЭБ-2 у 2 этносов, адыгейцев и славян, а также вклада ассоциированных с ВЭБ случаев в общую заболеваемость злокачественными новообразованиями определенных органов и тканей.

Материалы и методы. Из 59 смывов полости рта этнических адыгейцев Республики Адыгея и 40 таковых этнических славян Москвы экстрагировали образцы ДНК. Эти образцы использовали для амплификации ДНК ВЭБ, определения концентрации копий вирусной ДНК на 1 клетку смыва, а также для амплификации LMP1 ВЭБ с последующим секвенированием полученных образцов гена и выявления их белкового варианта (LMP1).

Результаты. Исследования показали, что у представителей адыгейцев преобладает ВЭБ-2, а у славян - ВЭБ-1. изоляты ВЭБ у представителей 2 этносов также различались по структуре его LMP1: у славян выявлен целый набор его белковых вариантов ( В95.8/А, China, Med- и NC), а у адыгейцев - единственный вариант - B95.8 и его подтип -B95.8/A. доминирующий у представителей славян ВЭБ-1, обладающий способностью трансформировать в-клетки, проецировался на более высокую у населения Москвы, чем у населения Республики Адыгея, заболеваемость опухолями глотки, желудка, лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами, в которых встречаются ВЭБ-ассоциированные случаи. Однако различия между показателями заболеваемости для указанных патологий (за исключением данных для желудка) были статистически недостоверными (p >0,5). Более высокий и статистически достоверно отличающийся показатель заболеваемости раком желудка у жителей Москвы по сравнению с таковым у жителей Республики Адыгея, по нашему мнению, не обусловлен ВЭБ-1 и/или вариантами LMP1, а скорее связан с генетической предрасположенностью к этой опухоли населения Москвы.

Заключение. Факт обнаружения у 2 этносов России превалирования различных типов ВЭБ поднимает вопрос об их этногеографической ассоциации и роли в индукции ВЭБ-ассоциированных новообразований. для решения этого вопроса необходимо проведение дополнительных исследований в других географических регионах России у представителей разных этносов.

1. Ghosh S.K., Singh A.S., Mondal R. et al. Dysfunction of mitochondria due to environmental carcinogens in nasopharyngeal carcinoma in the ethnic group of Northeast Indian population. Tumour Biol 2014;35(7):6715-24. DOI: 10.1007/s13277-014-1897-x

2. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваевамость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017.

3. Tsao S., Tsang C., To K., Lo K. The role of Epstein-Barr virus in epithelial malignancies. J Pathol 2014;235(2):323-33. DOI: 10.1002/path.4448

4. Galetsky S.A., Tsvetnov V.V., Land C.E. et al. Epstein-Barr-virus-associated gastric cancer in Russia. Int J Cancer 1997;73(6):786-9. DOI: 10.1002/(sici)1097-0215(19971210)73:6<786::aid-ijc2>3.0.co;2-z

5. Crombie J.L., LaCasce A.S. Epstein Barr virus associated B-cell lymphomas and iatrogenic lymphoproliferative disorders. Front Oncol 2019;9:109. DOI: 10.3389/fonc.2019.00109

6. Sample J., Young L., Martin B. et al. Epstein-Barr virus types 1 and 2 differ in their EBNA-3A, EBNA-3B, and EBNA-3C genes. J Virol 1990;64(9):4084-92. DOI: 10.1128/JVI.64.9.4084-4092.1990

7. Farrell P.J. Epstein-Barr virus strain variation. Curr Top Microbiol Immunol 2015;390(Pt. 1):45-69. DOI: 10.1007/978-3-319-22822-8_4

8. Smith N.A., Baresel P.C., Jackson C.L. et al. Differences in the Epstein-Barr virus gp350 IgA antibody response are associated with increased risk for coinfection with a second strain of Epstein-Barr virus. J Infect Dis 2019;219(6):955-63. DOI: 10.1093/infdis/jiy601

9. Rickinson A.B., Young L.S., Rowe M. Influence of the Epstein-Barr virus nuclear antigen EBNA 2 on the growth phenotype of virus-transformed B cells. J Virol 1987;61(5):1310-7. DOI: 10.1128/JVI.61.5.1310-1317.1987

10. Chang C.M., Yu K.J., Mbulaiteye S.M. et al. The extent of genetic diversity of Epstein-Barr virus and its geographic and disease patterns: a need for reappraisal. Virus Res 2009;143(2):209-21. DOI: 10.1016/j.virusres.2009.07.005

11. Ai J., Xie Z., Liu C. et al. Analysis of EBNA-1 and LMP-1 variants in diseases associated with EBV infection in Chinese children. Virol J 2012;9:13. DOI: 10.1186/1743-422X-9-13

12. Edwards R.H., Seillier-Moiseiwitsch F., Raab-Traub N. Signature amino acid changes in latent membrane protein 1 distinguish Epstein-Barr virus strains. Virology 1999;261(1):79-95. DOI: 10.1006/viro.1999.9855

13. Pavlish O.A., Diduk S.V., Smirnova K.V. et al. Mutations of the Epstein-Barr virus LMP1 gene mutations in Russian patients with lymphoid pathology and healthy individuals. Vopr Virusol 2008;53(1):10-6.

14. Walling D.M., Shebib N., Weaver S.C. et al. The molecular epidemiology and evolution of Epstein-Barr virus: sequence variation and genetic recombination in the latent membrane protein-1 gene. J Infect Dis 1999;179(4):763-74. DOI: 10.1086/314672

15. Blake S.M., Eliopoulos A.G., Dawson C.W. et al. The transmembrane domains of the EBV-encoded latent membrane protein 1 (LMP1) variant CAO regulate enhanced signalling activity. Virology 2001;282(2):278-87. DOI: 10.1006/viro.2001.0828

16. Wang D., Liebowitz D., Kieff E. An EBV membrane protein expressed in immortalized lymphocytes transforms established rodent cells. Cell 1985;43(3 Pt. 1):831-40. DOI: 10.1016/0092-8674(85)90256-9

17. Kulwichit W., Edwards R.H., Davenport E.M. et al. Expression of the Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 induces B cell lymphoma in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(20):11963-8. DOI: 10.1073/pnas.95.20.11963

18. Nitta T., Chiba A., Yamamoto N. et al. Lack of cytotoxic property in a variant of Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 isolated from nasopharyngeal carcinoma. Cell Signal 2004;16(9):1071-81. DOI: 10.1016/j.cellsig.2004.03.001

19. Blake S.M., Eliopoulos A.G., Dawson C.W. et al. The transmembrane domains of the EBV-encoded latent membrane protein 1 (LMP1) variant CAO regulate enhanced signalling activity. Virology 2001;282(2):278-87. DOI: 10.1006/viro.2001.0828

20. Gantuz M., Lorenzetti M.A., Chabay P.A. et al. A novel recombinant variant of latent membrane protein 1 from Epstein Barr virus in Argentina denotes phylogeographical association. PLoS One 2017;12(3):e0174221. DOI: 10.1371/journal.pone.0174221

21. Zhou X.G., Sandvej K., Li P.J. et al. Epstein-Barr virus gene polymorphisms in Chinese Hodgkin's disease cases and healthy donors: identification of three distinct virus variants. J Gen Virol 2001;82(Pt. 5):1157-67. DOI: 10.1099/0022-1317-82-5-1157

22. Saechan V., Mori A., Mitarnun W. et al. Analysis of LMP1 variants of EBV in Southern Thailand: evidence for strain-associated T-cell tropism and pathogenicity. J Clin Virol 2006;36(2):119-25. DOI: 10.1016/j.jcv.2006.01.018

23. Смирнова К.В., Сенюта Н.Б., Ботезату И.В. и др. Вирус Эпштейна-Барр у этнических татар: инфицированность и сик-венсные варианты онкогена LMP1. Успехи молекулярной онкологии 2018;3:65-74. DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-3-65-74

24. Gurtsevitch V.E., Iakovleva L.S., Shcherbak L.N. et al. [The LMP1 oncogene sequence variations in patients with oral tumours associated or not associated with the Epstein-Barr]. Mol Biol (Mosk) 2013;47:987-95. (In Russ.).

25. Hahn P., Novikova E., Scherback L. et al. The LMP1 gene isolated from Russian nasopharyngeal carcinoma has no 30-bp deletion. Int J Cancer 2001;91(6):815-21. DOI: 10.1002/1097-0215(200002)9999: 9999<::aid-ijc1122>3.0.co;2-w

26. Contreras A., Nowzari H., Slots J. Herpesviruses in periodontal pocket and gingival tissue specimens. Oral Microbiol Immunol 2000;15(1):15-8. DOI: 10.1034/j.1399-302x.2000.150103.x.

27. Lo Y.M., Chan L.Y., Chan A.T. et al. Quantitative and temporal correlation between circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 1999;59(21):5452-5.

28. Gurtsevitch V.E., Senyuta N.B., Ignatova A.V. et al. Epstein-Barr virus biomarkers for nasopharyngeal carcinoma in non-endemic regions. J Gen Virol 2017;98:2118-27. DOI: 10.1099/jgv.0.000889

29. Abnet C.C., Qiao Y.L., Mark S.D. et al. Prospective study of tooth loss and incident esophageal and gastric cancers in China. Cancer Causes Control 2001;12(9):847-54. DOI: 10.1023/a:1012290009545

30. Huang J., Roosaar A., Axell T. et al. A prospective cohort study on poor oral hygiene and pancreatic cancer risk. Int J Cancer 2016;138:340-7. DOI: 10.1002/ijc.29710

31. Zanella L., Riquelme I., Buchegger K. et al. A reliable Epstein-Barr virus classification based on phylogenomic and population analyses. Sci Rep 2019;9(1):9829. DOI: 10.1038/s41598-019-45986-3

32. Шарце М.Г., Гладкевич Г.И., Эрлих В.Р. и др. Адыгея. Большая Российская энциклопедия. Доступно по: https://bigenc.ru/geography/text/5595151.