Перспективы применения статинов в лечении нейрофиброматоза 1-го типа

Нейрофиброматоз 1-го типа развивается вследствие герминальной мутации в гене NF1, кодирующем онкосупрессор нейрофибромин. дефицит данного белка вызывает гиперактивацию протоонкогенов Ras, что ведет к развитию опухолей. Белки Ras подвергаются пренилированию, которое подавляют ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы. поэтому они могут быть предложены как противоопухолевые препараты в комплексном лечении нейрофиброматоза 1-го типа. в клинических исследованиях была доказана эффективность статинов в терапии спорадических злокачественных новообразований, в патогенезе которых большую роль играют мутации в гене NF1. Описаны различные пути влияния этих препаратов на развитие опухолей, включая активацию аутофагии, ферроптоза, подавление пролиферации, стимуляцию противоопухолевого иммунитета и воздействие на микроокружение неоплазм. данных о воздействии статинов на развитие и прогрессирование нейрофибром у больных нейрофиброматозом 1-го типа в научной литературе не представлено. Однако выявлено, что они усиливают действие противоопухолевых препаратов, использование которых в монорежиме при ассоциированных с нейрофиброматозом злокачественных неоплазмах нерезультативно. в связи с этим, несмотря на неэффективность статинов при когнитивных расстройствах у пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа, внедрение этих лекарственных средств в клиническую практику в комбинации с другими препаратами могло бы обеспечить плейотропный эффект, воздействовать на различные звенья патогенеза заболевания.

1. Baldo F., Grasso A.G., Wiel L.C. et al. Selumetinib in the treatment of symptomatic intractable plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type 1: a prospective case series with emphasis on side effects. Paediatr Drugs 2020;22(4):417-23. DOI: 10.1007/s40272-020-00399-y

2. Dombi E., Baldwin A., Marcus L. et al. Activity of selumetinib in neurofibromatosis type1-related plexiform neurofibromas. N Engl J Med 2016;375(26):2550-60. DOI: 10.1056/NEJMoa1605943

3. Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Роль эпигенетических факторов в патогенезе нейрофиброматоза 1-го типа. Успехи молекулярной онкологии 2017;4(3):37—49. DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3

4. Fangusaro J., Onar-Thomas A., Poussaint T.Y. et al. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type-1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade gliomas: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019;20(7):1011-22. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30277-3

5. Mladenov K.V., Spiro A.S., Krajewski K.L. et al. Management of spinal deformities and tibial pseudarthrosis in children with neurofibromatosis type 1 (NF1). Childs Nerv Syst 2020;36:2409-25. DOI: 10.1007/s00381-020-04775-4

6. Anderson J.L., Gutmann D.H. Neurofibromatosis type 1. Handb Clin Neurol 2015;132:75-86. DOI: 10.1016/B978-0-444-62702-5.00004-4

7. Chun B.Y., Yoon J.H., Son B.J. et al. Congenital abnormalities of the retinal vasculature in neurofibromatosis type 1. Sci Rep 2020;10(1):12865. DOI: 10.1038/s41598-020-69852-9

8. Bajaj A., Li Q., Zheng Q., Pumiglia K. Loss of NF1 expression in human endothelial cells promotes autonomous proliferation and altered vascular morphogenesis. PLoS One 2012;7(11):e49222. DOI: 10.1371/journal.pone.004922

9. Lama G., Graziano L., Calabrese E. et al. Blood pressure and cardiovascular involvement in children with neurofibromatosis type 1. Pediatr Nephrol 2004;19(4):413-8. DOI: 10.1007/s00467-003-1397-5

10. Kaas B., Huisman T.A.G.M., Tekes A. et al. Spectrum and prevalence of vasculopathy in pediatric neurofibromatosis type 1. J Child Neurol 2013;28(5):561-9.

11. Santo V.E., Passos J., Nzwalo H. et al. Selumetinib for plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type 1: a single-institution experience. J Neurooncol 2020;147(2):459-63. DOI: 10.1007/s11060-020-03443-6

12. Gross A.M., Wolters P.L., Dombi E. et al. Selubetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. N Engl J Med 2020;382(15):1430-42. DOI: 10.1056/NEJMoa1912735

13. Jackson S., Baker E.H., Gross A.M. et al. The MEK inhibitor selumetinib reduces spinal neurofibroma burden in patients with NF1 and plexiform neurofibromas. Neurooncol Adv 2020;2(1):vdaa095. DOI: 10.1093/moajnl/vdaa095

14. Zhu P.F., Wang M.X., Chen Z.L., Yang L. Targeting the tumor microenvironment: a literature review of the novel anti-tumor mechanism of statins. Front Oncol 2021;11:761107. DOI: 10.3389/fonc.2021.761107

15. Nielsen S.F., Nordestgaard B.G., Bojesen S.E. Statin use and reduced cancer-related mortality. N Engl J Med 2012;367(19):1792-802. DOI: 10.1056/NEJMoa1201735

16. Ling Y., Yang L., Huang H. et al. Prognostic significance of statin use in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2015;94(25):e908. DOI: 10.1097/MD.0000000000000908

17. Manthravadi S., Shrestha A., Madhusudhana S. Impact of statin use on cancer recurrence and mortality in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 2016;139(6):1281-8. DOI: 10.1002/ijc.30185

18. Borgquist S., Broberg P., Tojjar J., Olsson H. Statin use and breast cancer survival - a Swedish nationwide study. BMC Cancer 2019;19:54. DOI: 10.1186/s12885-018-5263-z

19. Chen Y., Li X., Zhang R. et al. Effercts of statin exposure and lung cancer survival: a meta-analysis of observational studies. Pharmacol Res 2019;141:357-65. DOI: 10.1016/j.phrs.2019.01.016

20. Мустафин Р.Н. Роль мутаций в гене NF1 в спорадическом канцерогенезе. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(3):25-33. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-3-25-33

21. Dorsch M., Kowalczyk M., Planque M. et al. Statins affect cancer cell plasticity with consequences for tumor progression and metastasis. Cell Rep 2021;37(8):110056. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110056

22. Mullen P.J., Rosemary Yu., Longo J. et al. The interplay between cell signaling and the mevalonate pathway in cancer. Nat Rev Cancer 2016;16(11):718-31. DOI: 10.1038/nrc.2016.76

23. Mainberger F., Jung N.H., Zenker M. et al. Lovastatin improves impaired synaptic plasticity and phasic alertness in patients with neurofibromatosis type 1. BMC Neurol 2013;13:131. DOI: 10.1186/1471-2377-13-131

24. Li W., Cui Y., Kushner S.A. et al. The HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin reverses the learning and attention deficits in a mouse model of neurofibromatosis type 1. Curr Biol 2005;15(21):1961-7. DOI: 10.1016/j.cub.2005.09.043

25. Krab L.C., de Goede-Bolder A., Aarsen F.K. et al. Effect of simvastatin on cognitive functioning in children with neurofibromatosis type 1: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300(3):287-94. DOI: 10.1001/jama.300.3.287

26. Van der Vaart T., Plasschaert E., Rietman A.B. et al. Simvastatin for cognitive deficits and behavioural problems in patients with neurofibromatosis type 1 (NF1-SIMCODA): a randomized, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2013;12(11):1076-84.

27. Payne J.M., Barton B., Ullrich N.J. et al. Randomized placebo-controlled study of lovastatin in children with neurofibromatosis type 1. Neurology 2016;87(24):2575-84.

28. Yang J., Li C., Shen Y. et al. Impact of statin use on cancer-specific mortality and recurrence: a meta-analysis of 60 observational studies. Medicine (Baltimore) 2020;99(14):e19596. DOI: 10.1097/MD.0000000000019596

29. Kim J., You N.Y., Lee J.W. et al. Inverse association between statin use and overall cancer incidence in individuals with hypercholesterolemia, based on the korean health insurance servive between 2002 and 2015. Asia Pac J Public Health 2019;31(2):136-46. DOI: 10.1177/1010539519830235

30. Chou Y.C., Lin C.H., Wong C.S. et al. Statin use and the risk of renal cell carcinoma: national cohort study. J Investig Med 2020;68(3):776-81. DOI: 10.1136/jim-2019-001209

31. You H.S., You N., Lee J.W. et al. Inverse association between statin use and stomach cancer incidence in individuals with hypercholesterolemia, from the 2002-2015 NHIS-HEALS Data Int J Environ Res Public Health 2020;17(3):1054. DOI: 10.3390/ijerph17031054

32. Bathaie S.Z., Ashrafi M., Azizian M., Tamanoi F. Mevalonate pathway and human cancers. Curr Mol Pharmacol 2017;10(2):77-85. DOI: 10.2174/1874467209666160112123205

33. Ding X., Zhang W., Li S., Yang H. The role of cholesterol metabolism in cancer. Am J Cancer Res 2019;9(2):219-27.

34. Gabitova L., Gorin A., Astsaturov I. Molecular pathways: sterols and receptor signaling in cancer. Clin Cancer Res 2014;20(1):28-34. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0122

35. Thurnher M., Nussbaumer O., Gruenbacher G. Novel aspects of mevalonate pathway inhibitors as antitumor agents. Clin Cancer Res 2012;18(13):3524-31. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0489

36. Yao X., Xie R., Cao Y. et al. Simvastatin induced ferroptosis for triple-negative breast cancer therapy. J. Nanobiotechnology 2021;19(1):311. DOI: 10.1186/s12951-021-01058-1

37. Sheng B., Song Y., Zhang J. et al. Atorvastatin suppresses the progression of cervical cancer via regulation of autophagy. Am J Transl Res 2020;12(9):5252-68.

38. Fliedner S.M., Engel T., Lendvai N.K. et al. Anti-cancer potential of MAPK pathway inhibiton in paragangliomas-effect of different statins on mouse pheochromacytoma cells. PLoS One 2014;9(5):e97712. DOI: 10.1371/journal.pone.0097712

39. Hu M.B., Zhang J.W., Gao J.B. et al. Atorvastatin induces autophagy in MDA-MB-231 breast cancer cells. Ultrastruct Pathol 2018;42:409-15. DOI: 10.1080/01913123.2018.1522406

40. Cordes T., Metallo C.M. Statins limit coenzyme q synthesis and metabolically synergize with MEK inhibition in pancreatic tumors. Cancer Res 2020;80(2):151-2. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3415

41. Ampuero J., Romero-Gomez M. Prevention of hepatocellular carcinoma by correction of metabolic abnormalies: role of statins and metformin. World J Hepatol 2015;7(8):1105-11. DOI: 10.4254/wjh.v7.i8.1105

42. Liao C.P., Booker R.C., Brosseau J.P. et al. Contributions of inflammation and tumor microenvironment to neurofibroma tumorigenesis. J Clin Invest 2018;128(7):2848-61. DOI: 10.1172/JCI99424

43. Prada C.E., Jousma E., Rizvi T.A. et al. Neurofibroma-associated macrophages play roles in tumor growth and response to pharmacological inhibition. Acta Neuropathol 2013;125(1):159-68. DOI: 10.1007/s00401-012-1056-7

44. Kamata T., Dujaily E.A., Alhamad S. et al. Statins mediate anti-and pro-tumorigenic functions in lung adenocarcinoma development by remodeling the tumour microenvironment. Dis Model Mech 2022;15(2):dmm049148. DOI: 10.1242/dmm.049148

45. Stansfield B.K., Bessler W.K., Mali R. et al. Heterozygous inactivation of the NF1 gene in myeloid cells enhances neointima formation via a rosuvastatin-sensitive cellular pathway. Hum Mol Genet 2013;22(5):977-88. DOI: 10.1093/hmg/dds502

46. Longo J., Pandyra A.A., Stachura P. et al. Cyclic AMP-hydrolyzing phosphodiesterase inhibitors potentiate statin-induced cancer cell death. Mol Oncol 2020;14(10):2533-45. DOI: 10.1002/18780261.12775

47. Combemale P., Sonzogni L., Devic C. et al. Individual response to radiation of individuals with neurofibromatosis type I: role of the ATM protein and influence of statins and bisphosphonates. Mol Neurobiol 2022;59(1):556-73. DOI: 10.1007/s12035-021-02615-3

48. Mangelinck A., Habel N., Mohr A. et al. Synergistic anti-tumor effect of simvastatin combined to chemotherapy in osteosarcoma. Cancer (Basel) 2021;13(22):5869. DOI: 10.3390/cancers13225869

49. Wojtkowiak J.W., Fouad F., LaLonde D.T. et al. Induction of apoptosis in neurofibromatosis type 1 malignant peripheral nerve sheath tumor cell lines by a combination of novel farnesyl transferase inhibitors and lovastatin. J Pharmacol Exp Ther 2008;326(1):1-11. DOI: 10.1124/jpet.107.135830

50. Cutruzzola A., Irace C., Frazzetto M. et al. Functional and morphological cardiovascular alterations associated with neurofibromatosis 1. Sci Rep 2020;10(1):12070. DOI: 10.1038/s41598-020-68908-0

51. Kolanczyk M., Kuhnisch J., Kossler N. et al. Modelling neurofibromatosis type 1 tibial dysplasia and its treatment with lovastatin. BMC Med 2008;6:21.

52. Bostan B., Gunes T., Asci M. et al. Simvastatin improves spinal fusion in rats. Acta Orthop Traumatol Turc 2011;45(4):270-5. DOI: 10.3944/AOTT.2011.2526