Молекулярные маркеры ответа на периоперационную химиотерапию при местно-распространенном раке желудка

Введение. Периоперационная химиотерапия по схеме FLOT улучшает прогноз у пациентов с местно-распространенным раком желудка (РЖ). Однако более чем в 50 % случаев новообразование нечувствительно к данной терапии, что, в свою очередь, обусловливает токсичность и отсрочку оперативного вмешательства. Определение молекулярно-генетических предикторов ответа на химиотерапию в режиме FLOT является важной задачей, поскольку позволит оптимизировать подходы к лечению пациентов с местно-распространенным резектабельным РЖ.

Цель исследования – оценка клинико-морфологических особенностей микросателлитной нестабильности, амплификации гена HER2, изменения копийности генов, а также их взаимосвязи с ответом на периоперационную химиотерапию в режиме FLOT у больных местно-распространенным РЖ.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 185 пациентов, у которых исследован статус HER2 и микросателлитной нестабильности. Из них 45 пациентов с РЖ T2–4N1–2M0, которым проведены субтотальная резекция желудка или гастрэктомия с лимфаденэктомией D2 и химиотерапия в режиме FLOT. Определение микросателлитной нестабильности проводилось путем фрагментного анализа, амплификации гена HER2 методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH). Также у 19 больныx проанализированы изменения копийности генов KRAS, FGFR1, FGFR2, EGFR, MET, MYC, CCND1 с использованием метода мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA).

Результаты. Микросателлитная нестабильность выявлена в 4,8 % (9/185) случаев РЖ. Показана ее взаимосвязь с пожилым возрастом (p = 0,005), низкой степенью дифференцировки (р = 0,011), наличием опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (р = 0,0004) и высоким предоперационным уровнем CA 72–4 (р = 0,025). Распространенность амплификации HER2 составила 7,5 % (14/185) и была ассоциирована с низкой степенью дифференцировки (p = 0,048) и метастазированием в регионарные лимфатические узлы (р = 0,037). У пациентов с HER2-положительным РЖ (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2), получавших периоперационную химиотерапию в режиме FLOT (4/45), показатели выживаемости без прогрессирования были достоверно ниже, чем у больных с HER2-отрицательным РЖ: медиана составила 156 и 317 дней соответственно (отношение рисков 0,49; 95 % доверительный интервал 0,16–1,47; p = 0,0006). У больных с амплификацией KRAS (3/19) эти показатели были достоверно ниже по сравнению с больными с ее отсутствием: медиана составила 98 и 327 дней соответственно (отношение рисков 0,29; 95 % доверительный интервал 0,07–1,19; p <0,0001).

Заключение. Амплификации HER2 и KRAS могут служить перспективными маркерами ответа у пациентов с местнораспространенным РЖ при проведении периоперационной химиотерапии по схеме FLOT.

1. Wong M.C.S., Huang J., Chan P.S.F. et al. Global Incidence and Mortality of Gastric Cancer, 1980–2018. JAMA Network Open 2021;4(7):e2118457. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.18457

2. Wang K., Ren Y., Ma Z. et al. Docetaxel, oxaliplatin, leucovorin, and 5-fluorouracil (FLOT) as preoperative and postoperative chemotherapy compared with surgery followed by chemotherapy for patients with locally advanced gastric cancer: a propensity scorebased analysis. Cancer Manag Res 2019;11:3009–20. DOI: 10.2147/CMAR.S200883.

3. Lin J.-X., Tang Y.-H., Lin G.-J. et al. Association of adjuvant chemotherapy with overall survival among patients with locally advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy. JAMA Network Open 2022;5:e225557. DOI: jamanetworkopen.2022.5557

4. Gullo I., Carneiro F., Oliveira C., Almeida G.M. Heterogeneity in gastric cancer: from pure morphology to molecular classifications. Pathobiology 2018;85(1–2):50–63. DOI: 10.1159/000473881

5. Sanjeevaiah A., Cheedella N., Hester C., Porembka M.R. Gastric cancer: recent molecular classification advances, racial disparity, and management implications. J Oncol Pract 2018;14(4):217–24. DOI: 10.1200/JOP.17.00025

6. Zhang W. TCGA divides gastric cancer into four molecular subtypes: implications for individualized therapeutics. Chin J Cancer 2014;33(10):469–70. DOI: 10.5732/cjc.014.10117

7. Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Будникова А.С. и др. Клиникоморфологический портрет опухолей с микросателлитной нестабильностью. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(2): 52–9. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-2-52-59

8. Ballhausen A., Przybilla M.J., Jendrusch M. et al. The shared neoantigen landscape of MSI cancers reflects immunoediting during tumor evolution. BioRxiv 2019:691469. DOI: 10.1101/691469

9. Nebot-Bral L., Coutzac C., Kannouche P.L., Chaput N. Why is immunotherapy effective (or not) in patients with MSI/MMRD tumors? Bulletin Du Cancer 2019;106:105–13. DOI: 10.1016/j.bulcan.2018.08.007

10. Muro K., Chung H.C., Shankaran V. et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016;17(6):717–26. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00175-3

11. Marabelle A., Le D.T., Ascierto P.A. et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with noncolorectal high microsatellite instability/mismatch repair-deficient cancer: results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol 2019;38(1):1–10. DOI: 10.1200/JCO.19.02105

12. Le D.T., Kim T.W., van Cutsem E. et al. Phase II open-label study of pembrolizumab in treatment-refractory, microsatellite instability–high/mismatch repair–deficient metastatic colorectal cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol 2019;38(1):11–9. DOI: 10.1200/JCO.19.02107

13. Le D.T., Uram J.N., Wang H. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596

14. Chao J., Fuchs C.S., Shitara K. et al. Assessment of pembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability-high gastric or gastroesophageal junction cancer among patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 clinical trials. JAMA Oncol 2021;7(6):895–902. DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.0275

15. Bang Y.-J., van Cutsem E., Feyereislova A. et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376(9742):687–97. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X

16. Cavaliere A., Merz V., Casalino S. et al. Novel biomarkers for prediction of response to preoperative systemic therapies in gastric cancer. J Gastric Cancer 2019;19(4):375–92. DOI: 10.5230/ jgc.2019.19.e39

17. Лядов В.К., Пардабекова О.А., Лядова М.А. Периоперационная химиотерапия рака желудка: состояние проблемы. Современная онкология 2018;20:56–60. DOI: 10.26442/1815-1434_2018.2.56-60

18. Giommoni E., Lavacchi D., Tirino G. et al. Results of the observational prospective RealFLOT study. BMC Cancer 2021;21:1086. DOI: 10.1186/s12885-021-08768-7

19. Gomez D.I., Mullin C.S., Mora-Guzmán F. et al. Rapid DNA extraction for specific detection and quantitation of Mycobacterium tuberculosis DNA in sputum specimens using Taqman assays. Tuberculosis 2011;91(Suppl. 1):S43–8. DOI: 10.1016/j.tube.2011.10.009

20. Goel A., Nagasaka T., Hamelin R., Boland C.R. An optimized pentaplex PCR for detecting DNA mismatch repair-deficient colorectal cancers. PLoS ONE 2010;5(2):e9393. DOI: 10.1371/journal.pone.0009393

21. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L. et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic reviewbased approach. Ann Oncol 2019;30(8):1232–43. DOI: 10.1093/annonc/mdz116

22. Lorenzi M., Amonkar M., Zhang J. et al. Epidemiology of microsatellite instability high (MSI-H) and deficient mismatch repair (dMMR) in solid tumors: a structured literature review. J Oncol 2020;2020:1807929. DOI: 10.1155/2020/1807929

23. Zhu L., Li Z., Wang Y. et al. Microsatellite instability and survival in gastric cancer: A systematic review and meta-analysis. Mol Clin Oncol 2015;3(3):699–705. DOI: 10.3892/mco.2015.506

24. Amonkar M., Lorenzi M., Zhang J. et al. Structured literature review (SLR) and meta-analyses of the prevalence of microsatellite instability high (MSI-H) and deficient mismatch repair (dMMR) in gastric, colorectal, and esophageal cancers. J Clin Oncol 2019;37:e15074. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e15074

25. Bermúdez A., Arranz-Salas I., Mercado S. et al. Her2-positive and microsatellite instability status in gastric cancer-clinicopathological implications. Diagnostics (Basel) 2021;11(6):944. DOI: 10.3390/diagnostics11060944

26. Puliga E., Corso S., Pietrantonio F., Giordano S. Microsatellite instability in gastric cancer: between lights and shadows. Cancer Treat Rev 2021;95. DOI: 10.1016/j.ctrv.2021.102175

27. Roy P.S., Nyodu T., Hazarika M. et al. Prevalence of HER2 expression and its correlation with clinicopathological parameters in gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma in NorthEast Indian population. Asian Pac J Cancer Prev 2019;20(4):1139–45. DOI: 10.31557/APJCP.2019.20.4.1139

28. Kelly C.M., Janjigian Y.Y. The genomics and therapeutics of HER2- positive gastric cancer-from trastuzumab and beyond. J Gastrointest Oncol 2016;7(5):750–62. DOI: 10.21037/jgo.2016.06.10

29. Laboissiere R.S., Buzelin M.A., Balabram D. et al. Association between HER2 status in gastric cancer and clinicopathological features: a retrospective study using whole-tissue sections. BMC Gastroenterol 2015;15:157. DOI: 10.1186/s12876-015-0384-1

30. Kasochi C., Julius P., Mweemba I., Kayamba V. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma in patients seen at the University Teaching Hospital, Lusaka, Zambia. Afr Health Sci 2020;20(4):1857–64. DOI: 10.4314/ahs.v20i4.41

31. Abrahao-Machado L.F., Scapulatempo-Neto C. HER2 testing in gastric cancer: An update. World J Gastroenterol 2016;22(19):4619–25. DOI: 10.3748/wjg.v22.i19.4619

32. Kurokawa Y., Matsuura N., Kimura Y. et al. Multicenter large-scale study of prognostic impact of HER2 expression in patients with resectable gastric cancer. Gastric Cancer 2015;18(4):691–7. DOI: 10.1007/s10120-014-0430-7

33. Jørgensen J.T., Hersom M. HER2 as a prognostic marker in gastric cancer – a systematic analysis of data from the literature. J Cancer 2012;3:137–44. DOI: 10.7150/jca.4090

34. Rehkaemper J., Korenkov M., Quaas A. et al. Amplification of KRAS and its heterogeneity in non-Asian gastric adenocarcinomas. BMC Cancer 2020;20(1):587. DOI: 10.1186/s12885-020-06996-x

35. Essakly A., Loeser H., Kraemer M. et al. PIK3CA and KRAS amplification in esophageal adenocarcinoma and their impact on the inflammatory tumor microenvironment and prognosis. Transl Oncol 2020;13(2):157–64. DOI: 10.1016/j.tranon.2019.10.013

36. Оганян К., Мусаелян А., Лапин С. и др. Молекулярно-генетические предиктивные маркеры ответа на периоперационную химиотерапию в режиме FLOT при раке желудка. Вопросы онкологии 2022;3:341–2. DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-3

37. Hofheinz R.D., Hegewisch-Becker S., Kunzmann V. et al. Trastuzumab in combination with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel as perioperative treatment for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Gastric Cancer Study Group. Int J Cancer 2021;149(6):1322–31. DOI: 10.1002/ijc.33696

38. Al-Batran S., Haag G., Ettrich T. et al. 1421MO final results and subgroup analysis of the PETRARCA randomized phase II AIO trial: perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2 positive resectable esophagogastric adenocarcinoma. Ann Oncol 2020;31:841–73. DOI: 10.1016/annonc/annonc284

39. Ishii T., Shitara K. Trastuzumab deruxtecan and other HER2- targeting agents for the treatment of HER2-positive gastric cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2021;21(11):1193–201. DOI: 10.1080/14737140.2021.1982698