Нейробластома: морфологическая структура, молекулярно-генетические особенности и прогностические факторы

Нейробластома – наиболее распространенная экстракраниальная опухоль у детей, происходит из развивающихся нейрональных клеток симпатической нервной системы (стволовых клеток нервного гребня) и имеет разнообразные биологические и клинические характеристики. Средний возраст дебюта заболевания – 18 мес. Нейробластому отличает ряд уникальных черт: способность к спонтанной регрессии у детей младше 12 мес даже с отдаленными метастазами, к дифференцировке (созревание в ганглионеврому) у детей после первого года жизни и к стремительному агрессивному развитию и бурному метастазированию. Существуют 2 клинические классификации нейробластомы: Международная система стадирования нейробластом (International Neuroblastoma Staging System), которая основывается на результатах оперативного вмешательства, и классификация предоперационного стадирования (International Neuroblastoma Risk Group Staging System). Одной из принципиально важных проблем для клинической картины нейробластомы является сложность прогнозирования. Наряду с параметрами клинического характера (возраст пациента, распространение и локализация опухоли) многообещающими оказались некоторые гистологические, молекулярно-био- химические (плоидность) и генетические (хромосомные аберрации, статус гена MYCN, делеция локусов 1р36 и 11q, увеличение длинного плеча хромосомы 17 и др.) характеристики опухолевых клеток. Амплификация гена MYCN наблюдается в 20–30 % первичных нейробластом и является одним изглавных показателей агрессивности заболевания, ранней устойчивости к химиотерапии и неблагоприятного прогноза. Существует 2 типа амплификации гена MYCN: экстрахромосомная (наличие двойных ацентричных хромосом) и внутрихромосомная (гомогенно окрашенные регионы). При изучении двойных ацентричных хромосом был отмечен интересный факт: они могут быть элиминированы (удалены) из ядра путем формирования микроядер. Амплификация онкогена MYCN часто сопровождается делецией локуса 1р36 и увеличением плеча 17q, реже – делецией 11q23, что является факторами неблагоприятного прогноза заболевания. В статье подробно рассматриваются специфические черты биологического поведения нейробластомы, не свойственные другим опухолям; гистологическое строение; факторы, определяющие прогноззаболевания, в том числе статус гена MYCN; механизмы формирования амплификации и элиминации амплифицированных последовательностей из ядра.

нейробластома, история изучения, гистологическая структура, классификация, амплификация гена MYCN, гетерогенность амплификации, прогностические факторы, элиминация амплифицированных последовательностей, хромосомные аберрации

1. Cushing H., Wolbach S.B. The transformat ion of a malignant paravertebral sympathicoblastoma into a benign ganglioneuroma. Am J Pathol 1927;3(3):203–16.

2. Everson T.C., Cole W.H. Spontaneous regression of neuroblastoma: Spontaneous Regression of Cancer. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 1966.

3. Ambros I.M., Zellner A., Roald B. et al. Tyrrole of ploidy, chromosome 1p, and Schwann cells in the maturation of neuroblastoma. N Engl J Med 1996;334(23):1505–11.

4. Beckwith J.B., Perrin E.V. In situ neuroblastomas: a contribution to the natural history of neural crest tumors. Am J Pathol 1963;43(6):1089–104.

5. Brodeur G.M., Bagatell R. Mechanisms of neuroblastoma regression. Nat Rev Clin Oncol 2014;11(12):704–13.

6. Matsunaga T., Shirasawa H., Hishiki T. et al. Enhanced expression of N-myc messenger RNA in neuroblastomas found by mass screening. Clin Cancer Res 2000;6(8):3199–204.

7. Maris J.M. Recent Advances in neuroblastoma. N Engl J Med 2010;362(23):2202–11.

8. Mosse Y.P., Laudenslager M., Longo L. et al. Identification of ALK as the major familial neuroblastoma predisposition gene. Nature 2008;455(7215):930–5.

9. Gustafson W.C., Weiss W.A. Myc proteins as therapeutic targets. Oncogene 2010;29(9):1249–59.

10. Cohn S.L., Pearson A.D., London W.B. et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG task force report. J Clin Oncol 2009;27(2):289–97.

11. Acosta S., Lavarino C., Paris R. et al. Comprehensive characterization of neuroblastoma cell line subtypes reveals bilineage potential similar to neural crest stem cells. BMC Dev Biol 2009;9:12.

12. Papac R.J. Spontaneous regression of cancer. Cancer Treat Rev 1996;22(6): 395–423.

13. Cole W.H., Everson T.C. Spontaneous regression of cancer: preliminary report. Ann Surg 1956;144(3):366–83.

14. Wilson L.M., Draper G.J. Neuroblastoma, its natural history and prognosis: a study of 487 cases. Br Med J 1974;3(3):301–7.

15. Georg R.E., London W.B., Cohn S.L. et al. Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 2005;23(27):6466–73.

16. Jeison M., Ash S., Halevy-Berko G. et al. 2p24 Gain region harboring MYCN gene compared with MYCN amplified and non amplified neuroblastoma. Am J Pathol 2010;176(6):2616–25.

17. Villamón E., Piqueras M., Mackintosh C. et al. Comparison of different techniques for the detection of genetic risk-identifying chromosomal gains and losses in neuroblastoma. Virchows Arch 2008;453:47–55.

18. Iehara T., Hiyama E., Tajiri T. et al. Is the prognosis of stage 4s neuroblastoma in patients 12 months of age and older really excellent? Eur J Cancer 2012;48(11): 1707–12.

19. Monclair T., Brodeur G.M., Ambros P.F. et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: An INRG Task Force Report. J Clin Oncol 2009;27(2):298–303.

20. Shimada H., Ambros I.M., Dehner L.P. et al. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). Cancer 1999;86(2):364–72.

21. Suganuma R., Wang L.L., Sano H. et al. Peripheral neuroblastic tumors with genotype-phenotype discordance: a report from the Children’s Oncology Group and the International Neuroblastoma Pathology Committee. Pediatr Blood Cancer 2013;60(3):363–70.

22. London W.B., Castleberry R.P., Matthay K.K. et al. Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23(27):6459–65.

23. El-Sayed M.I., Ali A.M., Sayed H.A. et al. Treatment results and prognostic factors of pediatric neuroblastoma: a retrospective study. Int Arch Med 2010;3:37.

24. Teshiba R., Kawano S., Wang L.L. et al. Age-dependent prognostic effect by MitosisKaryorrhexis Insex in neuroblastoma: a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Dev Pathol 2014;17(6):441–9.

25. Look A.T., Hayes F.A., Shuster J.J. et al. Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1991;9(4):581–91.

26. Ladenstein R., Ambros I.M., Pötschger U. et al. Prognostic significance of DNA di-tetraploidy in neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 2001;36(1):83–92.

27. Attiyeh E.F., London W.B., Mosse Y.P. et al. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med 2005;353(21):2243–53.

28. Nakazawa A., Haga C., Ohira M. et al. Correlation between the International Neuroblastoma Pathology Classification and genomic signature in neuroblastoma. Cancer Sci 2015;106(6):766–71.

29. Cetinkaya C., Martinsson T., Sandgren J. et al. Age dependence of tumor genetics in unfavorable neuroblastoma: arrayCGH profiles of 34 consecutive cases, using a Swedish 25-year neuroblastoma cohort for validation. BMC Cancer 2013;13:231.

30. Shapiro D.N., Valentine M.B., Rowe S.T. et al. Detection of N-myc gene amplification by fluorescence in situ hybridization. Am J Pathol 1993;142(5):1339–46.

31. Valent A., Benard J., Clausse B. et al. In vivo elimination of acentric double minutes containing amplified MYCN from neuroblastoma tumor cells through the formation of micronuclei. Am J Pathol 2001;158(5):1579–1584.

32. Valent A., Le Roux G., Barrois M. et al. MYCN gene overrepresentation detected in primary neuroblastoma tumour cells without amplification. J Pathol 2002;198(4):495–501.

33. Fredlund E., Ringner M., Maris J.M., Påhlman S. High Myc pathway activity and low stage of neuronal differentiation associate with poor outcome in neuroblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(37):14094–9.

34. Aoki T., Ichimura S., Itoh A. et al. Identification of the neuroblastoma-amplified gene product as a component of the syntaxin 18 complex implicated in Golgi-toendoplasmic reticulum retrograde transport. Mol Biol Cell 2009;20:2639–49.

35. Stock C., Bozsaky E., Watzinger F. et al. Genes proximal and distal to MYCN are highly expressed in human neuroblastoma as visualized by comparative expressed sequence hybridization. Am J Pathol 2008;172(1):203–14.

36. Hiyama E., Hiyama K., Yokoyama T. et al. Correlating telomerase activity levels with human neuroblastoma outcomes. Nat Med 1995;1(3):249–55.

37. Pezzolo A., Pistorio A., Gambini C. et al. Intratumoral diversity of telomere length in individual neuroblastoma tumors. Oncotarget 2014;6(10):7493–503.

38. Ohali A., Avigad S., Ash S. et al. Telomere Length Is a Prognostic Factor in Neuroblastoma. Cancer 2006;107(6):1391–9.

39. Theissen J., Boensch M., Spitz R. et al. Heterogeneity of the MYCN oncogene in neuroblastoma. Clin Cancer Res 2009;15(6):2085–90.

40. Moreau L.A., McGrady P., London W.B. Does MYCN amplification manifested as homogeneously staining regions at diagnosis predict a worse outcome in children with neuroblastoma? A children’s oncology group study. Clin Cancer Res 2006;12(19):5693–7.

41. Wahl G.M. The Importance of Circular DNA in Mammalian gene amplification. Cancer Res 1989;49:1333–40.

42. Storlazzi C.T., Lonoce A., Guastadisegni M.C. et al. Gene amplification as double minutes or homogeneously staining regions in solid tumors: origin and structure. Genome Res 2010;20(9):1198–206.

43. L’Abbate A., Macchia G., D’Addabbo P. et al. Genomic organization and evolution of double minutes/homogeneously staining regions with MYC amplification in human cancer. Nucleic Acid Res 2014;42(14):9131–45.

44. Yong M.H., Hwang W.S., Knight L.A. et al. Comparing hystopathological classification with MYCN, 1p36 and 17q status detected by fluorescence in situ hybridization from 14 untreated primary neuroblastomas in Singapore. Singapore Med J 2009;50(11):1090–4.

45. Ambros I.M., Rumpler S., Luegmayr A. et al. Neuroblastoma cells can actively eliminate supernumerary MYCN gene copies by micronucleus formation – sign of tumor cell revertance? Eur J Cancer 1997;33(12):2043–9.

46. Shimizu N., Shimura T., Tanaka T. Selective elimination of acentric double minutes from cancer cells through the extrusion of micronuclei. Mutat Res 2000;448(1):81–90.

47. Shimizu N., Itoh N., Utiyama H., Wahl G.M. Selective entrapment of extrachromosomally amplified DNA by nuclear budding and micronucleation during S phase. J Cell Biol 1998;140(6):1307–20.

48. Spitz R., Hero B., Ernestus K., Berthold F. Gain of distal chromosome arm 17q is not associated with poor prognosis in neuroblastoma. Clin Cancer Res 2003;9:4835–40.

49. Tajiri T., Tanaka S., Shono K. et al. Quick quantitative analysis of gene dosages associated with prognosis in neuroblastoma. Cancer Lett 2001;166(1):89–94.

50. Spitz R., Hero B., Simon T., Berthold F. Loss in chromosome11q identifies tumors with increased risk for metastatic relapses in localized and 4S neuroblastoma. Clin Cancer Res 2006;12(11):3368–73.