Особенности метилирования CpG-сайтов некоторых генов Т-лимфоцитов периферической крови пациентов с раком молочной железы до и после лечения

Введение. Рост первичной заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) за последнее десятилетие и увеличение числа пациентов с диссеминированным РМЖ в Республике Казахстан обусловливают необходимость поиска возможностей ранней диагностики злокачественных новообразований. Определение маркеров РМЖ в эпигенетических исследованиях позволяет использовать их в качестве диагностических показателей наличия злокачественной опухоли и предикторов эффективности лечения пациентов с данной патологией.

Цель исследования – поиск эпигенетических терапевтических и прогностических маркеров РМЖ.

Материалы и методы. в исследование вошли образцы биологического материала (периферическая кровь) 50 условно здоровых людей и 103 больных местно-распространенным и диссеминированным РМЖ, получавших специальную

терапию. методы проведения исследования: забор крови, выделение ДНК, создание профилей метилирования ДНК, секвенирование, статистическая обработка данных.

Результаты. Результаты поиска эпигенетических мутаций в периферической крови больных РМЖ показали их роль как диагностических, терапевтических и прогностических маркеров со специфичностью 91 % и чувствительностью 94,0 %. проверена и подтверждена гипотеза о терапевтической значимости ранее обнаруженных диагностических маркеров для пациентов с РМЖ, а именно метилирования в островках CpG, связанных с генами  JAM3, C17orf64, MSC, C7orf51, и в островке CpG, связанном с внутригенным участком хромосомы 5 (chr5: 77,208,034–77,329,434).

Заключение. Определена корреляционная связь между особенностями метилирования ДНК и течением болезни на фоне лечения. данные, полученные в ходе настоящего исследования, могут быть использованы в клинической практике: эпигенетические маркеры, такие как метилирование в островках CpG, связанных с генами  JAM3, C17orf64, MSC, C7orf51, и в островке CpG, связанном с внутригенным участком хромосомы 5 (chr5: 77,208,034–77,329,434), можно применять как прогностические маркеры и терапевтические предикторы при РМЖ.

1. Кайдарова Д.Р., Шатковская О.В., Абдрахманова А.Ж. и др. Эпидемиология рака молочной железы в Казахстане (2014–2018 годы). Онкология и радиология Казахстана 2019;54(4):4–8.

2. Шатковская О.В., Кайдарова Д.Р., Душимова З.Д. и др. Тенденции заболеваемости, молекулярной диагностики и лечения больных раком молочной железы в Казахстане, 2014–2019 гг. Онкология и радиология Казахстана 2021;62(4):16–23. DOI: 10.52532/2521-6414-2021-4-62-16-23

3. Szyf M. DNA methylation signatures for breast cancer classification and prognosis. Genome Med 2012;30(4):26. DOI: 10.1186/gm325

4. Bjaanæs M.M., Fleischer T., Halvorsen A.R. et al. Genome-wide DNA methylation analyses in lung adenocarcinomas: association with EGFR, KRAS and TP53 mutation status, gene expression, and prognosis. Mol Oncol 2016;10:330–43. DOI: 10.1016/j.molonc.2015.10.021

5. Swann J.B., Smyth M.J. Immune surveillance of tumors. J Clin Invest 2007;117(5):1137–46. DOI: 10.1172/JCI31405

6. Гончарова Т.Г., Кайдарова Д.Р., Кадырбаева Р.Е. и др. Разработка метода ранней диагностики рака легких на основе метилирования клеток мононуклеарной фракции крови. Онкология и радиология Казахстана 2020;3(57):13–20. DOI: 10.52532/2521-6414-2020-3-57-13-20

7. Guerrero-Preston R., Hadar T., Ostrow K.L. et al. Differential promoter methylation of kinesin family member 1a in plasma is associated with breast cancer and DNA repair capacity. Oncol Rep 2014;32(2):505–12.

8. Kanwal R., Gupta S. Epigenetic modifications in cancer. Clin Genet 2012; 81(4):303–11. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2011.01809.x

9. Cheishvili D., Christiansen S., Stochinsky R. et al. DNA methylation controls unmethylated transcription start sites in the genome in trans. Epigenomics 2017;9(5):611–33. DOI: 10.2217/epi-2016-0141

10. Cheishvili D., Stefanska B., Yi C. et al. A common promoter hypomethylation signature in invasive breast, liver and prostate cancer cell lines reveals novel targets involved in cancer invasiveness. Oncotarget 2015;6(32):33253–68. DOI: 10.18632/oncotarget.5291

11. Midthun D.E. Early detection of lung cancer. F1000Res 2016;25(5): F1000 Faculty Rev-739. DOI: 10.12688/f1000research.7313.1

12. Drake R.R., Cazares L.H., Jones E.E. et al. Challenges to developing proteomic-based breast cancer diagnostics. OMICS 2011;15(5):251–9. DOI: 10.1089/omi.2010.0120

13. Birse C.E., Lagier R.J., FitzHugh W. et al. Blood-based lung cancer biomarkers identified through proteomic discovery in cancer tissues, cell lines and conditioned medium. Clin Proteomics 2015;12(1):18. DOI: 10.1186/s12014-015-9090-9

14. Yang R., Pfütze K., Zucknick M. et al. DNA methylation array analyses identified breast cancer associated HYAL2 methylation in peripheral blood. Int J Cancer 2015;136(8):1845–55. DOI: 10.1002/ijc.29205

15. Kuchiba A., Iwasaki M., Ono H. et al. Global methylation levels in peripheral blood leukocyte DNA by LUMA and breast cancer: a case–control study in Japanese women. Br J Cancer 2014;110(11):2765–71. DOI: 10.1038/bjc.2014.223

16. Parashar S., Cheishvili D., Mahmood N. et al. DNA methylation signatures of breast cancer in peripheral T-cells. BMC Cancer 2018;18(1):574. DOI: 10.1186/s12885-018-4482-7

17. Гончарова Т.Г., Кайдарова Д.Р., Омарбаева Н.А. и др. Разработка метода ранней диагностики рака молочной железы на основе эпигенетических маркеров. Онкология и радиология Казахстана 2020;58(4):29–35. DOI: 10.52532/2521-6414-2020-4-58-29-35

18. Kloten V., Schlensog M., Magnus L. et al. Epigenetic loss of putative tumor suppressor SFRP3 correlates with poor prognosis of lung adenocarcinoma patients. J Epigenetics 2018;13(3):217–27. DOI: 10.1080/15592294.2016.1229730

19. Brennan K., Flanagan J.M. Is there a link between genome-wide hypomethylation in blood and cancer risk? Cancer Prev Res 2012;5(12):1345–57. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0316

20. Солопова А.Г., Блинов Д.В., Демьянов С.В. и др. Эпигенетические аспекты реабилитации онкогинекологических больных. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология 2022;15(2):294–303. DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2022.141

21. LuoY.H., Luo L., Wampfler J.A. et al. 5-year overall survival in patients with lung cancer eligible or ineligible for screening according to US Preventive Services Task Force criteria: a prospective, observational cohort study. Lancet Oncol 2019;20(8):1098–108. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30329-8