Взаимодействие факторов окружающей среды и генетического полиморфизма в этиологии злокачественных опухолей

Доминирующую роль в этиологии злокачественных опухолей играют факторы окружающей среды и образа жизни человека. В то же время индивидуальный риск развития рака определяется генетической предрасположенностью. Вопросу влияния генетического полиморфизма на риск развития опухолей посвящено множество работ. Однако их результаты разочаровывают. Главной проблемой этих исследований является небольшое количество наблюдени. Кроме того, во многих работах не учитывалась информация о факторах окружающей среды и образа жизни пробандов. Метод случай–контроль – основной эпидемиологический метод изучения генетических вариантов, влияющих на риск развития рака. Для выявления часто встречающихся вариантов, влияние которых на риск невелико, необходимы большие выборки больных и контрольной группы. В связи с этим многоцентровое исследование – принятый метод в области молекулярной эпидемиологии. В настоящем обзоре представлены результаты многоцентровых молекулярно-эпидемиологических исследований, проведенных в отделении эпидемиологии НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н. Н. Блохина совместно с коллегами из стран Центральной и Восточной Европы (Венгрия, Польша, Румыния, Словакия). Исследование координировало Международное агентство по изучению рака (Лион, Франция). Работы, включенные в обзор, посвящены изучению роли полиморфизма генов II фазы метаболизма ксенобиотиков (GSTM1 и GSTT1), алкогольдегидрогеназы (ADH1В и ADH1C) и альдегиддегидрогеназы (ALDH2), метаболизма солей фолиевой кислоты – метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и тимидилатсинтетазы (TYMS) и гена CHECK2 в этиологии рака легкого, верхних дыхательных и пищеварительных органов и почки. Анализ проведенных исследований позволяет заключить, что генетический полиморфизм модифицирует риск развития рака в результате экспозиции к тому или иному внешнему фактору. Показатель P, который характеризует взаимодействие (интеракцию) между влиянием фактора окружающей среды и определенным генотипом и риском развития рака, часто имеет статистически достоверное значение. Таким образом, большинство спонтанных опухолей человека развиваются в результате взаимодействия генетического полиморфизма и внешних факторов.

1. Заридзе Д. Г. Профилактика рака. М.: ИМА-Пресс, 2009. [Zaridzе D. G. Cancer prophylactics. Мoscow: IМА-Press, 2009. (In Russ.)].

2. Lindor N. M., Lindor C. G., Green M. H. Hereditary neoplastic syndrome. In: Cancer Epidemiology and Prevention. Eds. by: D. Schottenfeld, J. Fraumeni. Oxford University Press, 2006. Pp. 562–76.

3. Caporaso N. E. Genetic modifiers of cancer risk. In: Cancer Epidemiology and Prevention. Eds. by: D. Schottenfeld, J. Fraumeni. Oxford University Press, 2006. Pp. 577–602.

4. Заридзе Д. Г. Молекулярная эпидемиология рака. Биохимия 2009;73(5):663–76. [Zaridzе D. G. Моlecular epidemiology of cancer. Biokhimiya = Biochemistry 2009;73(5):663–76. (In Russ.)].

5. Taioli E. Gene-environment interaction in tobacco-related cancers. Carcinogenesis 2008;29(8):1467–74.

6. Schwartz A. G., Prysak G. M., Bock C. H., Cote M. L. The molecular epidemiology of lung cancer. Carcinogenesis 2007;28(3):507–18.

7. García-Closas M., Malats N., Silverman D. et al. NAT2 slow acetylation, GSTM1 null genotype, and risk of bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet 2005;366(9486):649–59.

8. Wikman H., Thiel S., Jager B. et al. Relevance of N-acetyltransferase 1 and 2 (NAT1, NAT2) genetic polymorphisms in non-small cell lung cancer susceptibility. Pharmacogenetics 2001;11:157–68.

9. McKay J. D., Hashibe M., Hung R. J. et al. Sequence variants of NAT1 and NAT2 and other xenometabolic genes and risk of lung and aerodigestive tract cancers in Central Europe. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17(1):141–7.

10. Brennan P., Hsu C. C., Moullan N. et al. Effect of cruciferous vegetables on lung cancer in patients stratified by genetic status: a mendelian randomisation approach. Lancet 2005;366(9496):1558–60.

11. Raimondi S., Paracchini V., Autrup H. et al. Meta- and pooled analysis of GSTT1 and lung cancer: a HuGE-GSEC review. Am J Epidemiol 2006;164(11):1027–42.

12. Buzio L., Tondel M., de Palma G. et al. Occupational risk factors for renal cell cancer. An Italian case-control study. Med Lav 2002;93(4):303–9.

13. Harth V., Brüning T., Bolt H. M. Renal carcinogenicity of trichloroethylene: update, mode of action, and fundamentals for occupational standard setting. Rev Environ Health 2005;20(2):103–18.

14. Karami S., Boffetta P., Rothman N. et al. Renal cell carcinoma, occupational pesticide exposure and modification by glutathione S-transferase polymorphisms. Carcinogenesis 2008;29(8):1567–71.

15. Moore L. E., Boffetta P., Karami S. et al. Occupational trichloroethylene exposure and renal carcinoma risk: evidence of genetic susceptibility by reductive metabolism gene variants. Cancer Res 2010;70(16):6527–36.

16. World Cancer Research Fund/American Institute Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity and Prevention of Cancer: Global Perspective. Washington, DC: AICR, 2007.

17. Hecht S. S., Trushin N., Rigotty J. et al. Inhibitory effects of 6-phenylhexyl isothiocyanate on 4-(methylnitrosamino) – 1-(3-pyridyl) – 1-butanone metabolic activation and lung tumorigenesis in rats. Carcinogenesis 1996;17(9):2061–7.

18. London S. J., Yuan J. M., Chung F. L. et al. Isothiocyanates, glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphisms, and lung-cancer risk: a prospective study of men in Shanghai, China. Lancet 2000;356(9231):724–9.

19. Fowke J. H., Shu X. O., Dai Q. et al. Urinary isothiocyanate excretion, brassica consumption, and gene polymorphisms among women living in Shanghai, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12(12):1536–9.

20. Brennan P., Hsu C. C., Moullan N. et al. Effect of cruciferous vegetables on lung cancer in patients stratified by genetic status: a mendelian randomisation approach. Lancet 2005;4:366(9496):1558–60.

21. Moore L. E., Brennan P., Karami S. et al. Glutathione S-transferase polymorphisms, cruciferous vegetable intake and cancer risk in the Central and Eastern European Kidney Cancer Study. Carcinogenesis 2007;28(9):1960–4.

22. Zaridze D., Brennan P., Borenham J. еt al. Alcohol and cause-specific mortality in Russia: a retrospective case-control study of 48,557 adults. Lancet 2009;373(9682):2201–14.

23. Zaridze D., Lewington S., Boroda A. et al. Alcohol mortality in Russia: a prospective observational study of 151 000 adults. Lancet 2014;383(9927):1465–73.

24. Personal habits sand indoor combustions. A review of human carcinogens. In: IARC Monograph on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 100E. Lyon: IARC, 2012.

25. Hashibe M., Boffetta P., Zaridze D. et al. Evidence for an important role of alcoholand aldehyde-metabolizing genes in cancers of the upper aerodigestive tract. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(4):696–703.

26. Hashibe M., McKay J. D., Curado M. P. et al. Multiple ADH genes are associated with upper aerodigestive cancers. Nat Genet 2008;40(6):707–9.

27. Hung R. J., Hashibe M., McKay J. et al. Folate-related genes and the risk of obaccorelated cancers in Central Europe. Carcinogenesis 2007;28(6):1334–40.

28. Moore L. E., Hung R., Karami S. et al. Folate metabolism genes, vegetable intake and renal cancer risk in central Europe. Int J Cancer 2008;122(8):1710–5.

29. Varley J. TP53, CHEK2, and the Li–Fraumeni syndrome. Methods Mol Biol 2003;222:117–29.

30. Cybulski C., Masojc B., Oszutowska D. et al. Constitutional CHEK2 mutations are associated with a decreased risk of lung and laryngeal cancers. Carcinogenesis 2008;29(4):762–5.

31. Brennan P., McKay J., Moore L. et al. Uncommon CHEK2 mis-sense variant and reduced risk of tobacco-related cancers: case control study. Hum Mol Genet 2007;6(15):1794–801.