Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Иматиниб повышает чувствительность клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам топоизомераз II типа

https://doi.org/10.17650/2313-805X.2015.2.1.076-081

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования – изучить механизмы чувствительности клеточных линий гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) к ингибиторам топоизомераз II типа, а также способность иматиниба модулировать чувствительность ГИСО к вышеуказанным химиопрепаратам.

Материалы и методы. Проведено исследование чувствительности некоторых клеточных линий ГИСО к ингибиторам топоизомераз II типа, а также способности таргетного препарата иматиниба моделировать чувствительность клеток ГИСО к данным химиопрепаратам. Экспрессию маркеров повреждения и репарации ДНК оценивали методом иммуноблоттинга. Апоптоз клеток ГИСО оценивали методом иммуноблоттинга по уровню экспрессии расщепленной формы поли(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразы, а также каспазы-3. Кроме того, подсчет апоптозных клеток проводили методом проточной цитометрии по изменению интенсивности флюоресценции красителя пропидия йодида и обнаружению гиподиплоидных клеток.

Результаты. Обнаружено, что клетки ГИСО чувствительны к ингибиторам топоизомеразы II типа – этопозиду и доксорубицину. Вышеуказанные химиопрепараты индуцируют образование двунитевых разрывов ДНК в клетках ГИСО и последующую их гибель по механизму апоптоза. Иматиниб повышает чувствительность клеток ГИСО к данным химиопрепаратам, что может быть обусловлено снижением способности клеток ГИСО справляться с генотоксическим стрессом по причине ослабления процессов гомологичной рекомбинации повреждений ДНК. Иматиниб-индуцированное снижение уровня экспрессии рекомбиназы Rad51 в клетках ГИСО является следствием ее усиленной протеасом-зависимой деградации.

Выводы. Клеточные линии ГИСО чувствительны к ингибиторам топоизомераз II типа. Иматиниб способен повышать чувствительность клеток ГИСО к данным химиопрепаратам.

Об авторах

Сергей Васильевич Бойчук
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Раковый центр Университета г. Питтсбурга
Россия

Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, 49;

США, 15232, Пенсильвания, Питтсбург, Центральная авеню, 5117



А. Р. Галембикова
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия
Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, 49


Б. Р. Рамазанов
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия
Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, 49


А. Дусинг
Раковый центр Университета г. Питтсбурга
Соединённые Штаты Америки
США, 15232, Пенсильвания, Питтсбург, Центральная авеню, 5117


Список литературы

1. Gramza A.W., Corless C.L., Heinrich M.C. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2009;15(24):7510–8.

2. Verweij J., Casali P.G., Zalcberg J. et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004;364(9440):1127–34.

3. Hopkins T.G., Marples M., Stark D. Sunitinib in the management of gastrointestinal stromal tumours (GISTs). Eur J Surg Oncol 2008;34(8):844–50.

4. Boichuk S., Rausch J., Duensing A. New developments in management of gastrointestinal stromal tumors: regorafenib, the new player in the team. Gastrointestinal Cancer: Targets and Therapy 2014;4:1–10.

5. Demetri G.D., Reichardt P., Kang Y.K. et al. GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381(9863):295–302.

6. Dematteo R.P., Heinrich M.C., El-Rifai W.M., Demetri G. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571. Hum Pathol 2002;33(5):466–77.

7. Blay J.Y., Reichardt P. Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe: a review of updated treatment recommendations. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9(6):831–8.

8. Casper E.S. Gastrointestinal stromal tumors. Curr Treat Options Oncol 2000; l(3):267–73.

9. Boichuk S., Lee D. J., Mehalek K.R. et аl. Unbiased compound screening identifies unexpected drug sensitivities and novel treatment options for gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2014;74(4):1200–13.

10. Бойчук С.В., Рамазанов Б.Р., Галембикова А.Р. и др. Состояние системы репарации повреждений ДНК в гастроинтестинальных опухолях и перспективы их терапии. Казанский медицинский журнал 2014;(6):888–91. [Boichuk S.V., Ramazanov B.R., Galembikova A.R. et al. Condition of repair system of DNA damage in gastrointestinal tumors and prospects of their therapy. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal = Kazan Medical Journal 2014;(6):888–91. (In Russ.)].

11. Bauer S., Parry J.A., Mühlenberg T. et al. Proapoptotic activity of bortezomib in gastrointestinal stromal tumor cells. Cancer Res 2010;70(1):150–9.

12. Liu Y., Tseng M., Perdreau S.A. et al. Histone H2AX is a mediator of gastrointestinal stromal tumor cell apoptosis following treatment with imatinib mesylate. Cancer Res 2007;67(6):2685–92.

13. Wu D., Ingram A., Lahti J.H. et al. Apoptotic release of histones from nucleosomes. J Biol Chem 2002;277(14):12001–8.


Для цитирования:


Бойчук С.В., Галембикова А.Р., Рамазанов Б.Р., Дусинг А. Иматиниб повышает чувствительность клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам топоизомераз II типа. Успехи молекулярной онкологии. 2015;2(1):076-081. https://doi.org/10.17650/2313-805X.2015.2.1.076-081

For citation:


Boichuk S.V., Galembikova A.R., Ramazanov B.R., Duensing A. Imatinib enchances the sensitivity of gastrointestinal stromal tumors to topoisomerase II inhibitors. Advances in molecular oncology. 2015;2(1):076-081. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X.2015.2.1.076-081

Просмотров: 512


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)