Механизмы лекарственной устойчивости к неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы

Введение. Динамические взаимоотношения между опухолевыми клетками и их микроокружением имеют решающее значение в развитии, прогрессировании злокачественного процесса и формировании лекарственной резистентности.
Цель исследования – изучить молекулярно-генетические характеристики опухолевого микроокружения и механизмы клеточной гибели при резистентном местно-распространенном раке молочной железы (РМЖ).
Материалы и методы. В исследование включены 48 пациенток с РМЖ T2–4N0–3M0–1 (средний возраст 55,6 ± 9,8 года) и 29 пациенток сопоставимого возраста с фиброаденомой молочной железы. Согласно дизайну работы больные разделены на группы: в 1-ю группу вошли женщины с РМЖ, резистентным к неоадъювантной химиотерапии (n = 23), во 2-ю – с РМЖ и полным ответом на неоадъювантную химиотерапию (n = 25), в контрольную – с фиброаденомой (n = 29). Экспрессию CD4+, CD8+, CD20+, CD68+, фактора некроза опухоли α (TNF-α), фактора роста эндотелия сосудов А (VEGF A), Ang-2, матриксной металлопротеиназы 12 (ММР-12), индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), bcl-2, p53 и CD95 оценивали с помощью иммуногистохимического метода.
Результаты. При фенотипировании иммунных клеток выявлены следующие различия: в ткани опухоли пациенток 1-й группы отмечено значимое снижение числа цитотоксических CD8+-клеток по сравнению с тканью опухоли пациенток 2-й (р = 0,001) и контрольной (р = 0,032) групп, во 2-й группе –значимое увеличение числа CD68+-клеток по сравнению с 1-й группой (р = 0,027). Цитокиновый профиль опухолевого микроокружения в 1-й группе характеризовался статистически значимой гиперэкспрессией TNF-α по сравнению со 2-й (р >0,001) и контрольной (р = 0,01) группами. В отношении апоптотических факторов отмечено значимое снижение экспрессии bcl-2 и р53 в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (р = 0,001 и р = 0,02 соответственно).
Заключение. Представленные результаты могут послужить основой для создания диагностических алгоритмов, обладающих высокой предсказательной значимостью в отношении эффективности неоадъювантной химиотерапии, а также помочь в идентификации новых мишеней для обоснования применения комбинированных методов лечения РМЖ на ранних этапах.

1. Злокачественные новообразования в России в 2019 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 252 с.

2. Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023;73(1):17–48. DOI: 10.3322/caac.21763

3. Carioli G., Malvezzi M., Rodriguez T. et al. Trends and predictions to 2020 in breast cancer mortality in Europe. Breast 2017;36:89–95. DOI: 10.1016/j.breast.2017.06.003

4. Caswell-Jin J.L., Lorenz C., Curtis C. Molecular heterogeneity and evolution in breast cancer. Ann Rev Cancer Biol 2021;5(1):79–94. DOI: 10.1146/annurev-cancerbio-060220- 014137

5. Зяблицкая Е.Ю., Кубышкин А.В., Сорокина Л.Е. и др. Клеточное микроокружение как объект таргетной терапии злокачественных новообразований. Успехи молекулярной онкологии. 2023;10(4):8–20. DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-4-8-20

6. Badr N.M., McMurray J.L., Danial I. et al. Characterization of the immune microenvironment in inflammatory breast cancer using multiplex immunofluorescence. Pathobiology 2023;90(1):31–43. DOI: 10.1159/000524549

7. Дерягина В.П., Рыжова Н.И., Кривошеева Л.В. и др. Экспрессия iNOS и биосинтез метаболитов оксида азота при росте опухолей различного гистогенеза. Успехи молекулярной онкологии 2016;3(3):73–80. DOI: 10.17650/2313-805X-2016-3-3-73-80

8. Danza K., Pilato B., Lacalamita R. et al. Angiogenetic axis angiopoietins/Tie2 and VEGF in familial breast cancer. Eur J Hum Genet 2013;21(8):824–30. DOI: 10.1038/ejhg.2012.273

9. Laha D., Grant R., Mishra P., Nilubol N. The role of tumor necrosis factor in manipulating the immunological response of tumor microenvironment. Front Immunol 2021;12:656908. DOI: 10.3389/fimmu.2021.656908

10. Kwon M.J. Matrix metalloproteinases as therapeutic targets in breast cancer. Front Oncol 2023;12:1108695. DOI: 10.3389/fonc.2022.1108695

11. Williams M.M., Cook R.S. Bcl-2 family proteins in breast development and cancer: could Mcl-1 targeting overcome therapeutic resistance? Oncotarget 2015;6(6):3519–30. DOI: 10.18632/oncotarget.2792

12. Galván Morales M.A., Barrera Rodríguez R., Santiago Cruz J.R., Teran L.M. Overview of new treatments with immunotherapy for breast cancer and a proposal of a combination therapy. Molecules 2020;25(23):5686. DOI: 10.3390/molecules25235686

13. Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors. The first theories. Oncotarget 2017;8(4):7175–80. DOI: 10.18632/oncotarget.12739

14. Denkert C., Loibl S., Noske A. et al. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(1):105–13. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.7370

15. Schreiber R.D., Old L.J., Smyth M.J. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 2011;331(6024):1565–70. DOI: 10.1126/science.1203486

16. West N.R., Milne K., Truong P.T. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to anthracycline-based chemotherapy in estrogen receptor-negative breast cancer. Breast Cancer Res 2011;13(6):R126. DOI: 10.1186/bcr3072

17. Seo A.N., Lee H.J., Kim E.J. et al. Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes as an independent predictive factor for pathological complete response to primary systemic therapy in breast cancer. Br J Cancer 2013;109(10):2705–13. DOI: 10.1038/bjc.2013.634

18. Jamiyan T., Kuroda H., Yamaguchi R. et al. CD68- and CD163-positive tumor-associated macrophages in triple-negative cancer of the breast. Virch Arch 2020;477(6):767–75. DOI: 10.1007/s00428-020-02855-z

19. Соколовская А.А., Заботина Т.Н., Палкина Т.Н., Блохин Д.Ю. Возможное участие CD95(Apo-1/Fas)/CD95L в лекарственно-индуцированном апоптозе. Российский биотерапевтический журнал 2004;3(3):6–11.

20. Müschen M., Moers C., Warskulat U. et al. CD95 ligand expression as a mechanism of immune escape in breast cancer. Immunology 2000;99(1):69–77. DOI: 10.1046/j.1365-2567.2000.00921.x

21. Стукань А.И., Горяинова А.Ю., Чухрай О.Ю. и др. Иммунное опухолевое микроокружение и маркеры апоптоза при раке молочной железы у носительниц наследственных мутаций в гене BRCA1. Опухоли женской репродуктивной системы 2022;18(2):29–39. DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-2-29-39

22. Dawson S.J., Makretsov N., Blows F.M. et al. BCL2 in breast cancer: a favorable prognostic marker across molecular subtypes and independent of adjuvant therapy received. Br J Cancer 2010;103(5):668–75.

23. Honma N., Horii R., Ito Y. et al. Differences in clinical importance of Bcl-2 in breast cancer according to hormone receptors status or adjuvant endocrine therapy. BMC Cancer 2015;15:698. DOI: 10.1186/s12885-015-1686-y

24. Nguyen C.V., Nguyen Q.T., Vu H.T. Combined p53 and Bcl-2 immunopheno-types in the prognosis of Vietnamese invasive breast carcinoma: a single institutional retrospective analysis. Technol Cancer Res Treat 2020;19:1533033820983081. DOI: 10.1177/1533033820983081

25. Blagih J., Buck M.D., Vousden K.H. p53, cancer and the immune response. J Cell Sci 2020;133(5):jcs237453. DOI: 10.1242/jcs.237453

26. Chen H.H., Weng B.Q., Cheng K.J. et al. Effect of the vascular endothelial growth factor expression level on angiopoietin-2-mediated nasopharyngeal carcinoma growth. Vasc Cell 2014;6(1):4. DOI: 10.1186/2045-824X-6-4