Исследование противоопухолевой эффективности пептидного ингибитора Ras-ГТФазы (Инг-Рас) на ксенографтной модели немелкоклеточного рака легкого

Актуальной проблемой терапии онкологических заболеваний в последние годы является лечение опухолей, в патогенезе которых участвует онкоген RAS. Высокая доля мутаций в этом гене характерна для опухолей различных локализаций, что делает его привлекательной мишенью. Современные препараты, селективно ингибирующие мутантный KRAS, имеют значительные преимущества по сравнению с традиционными методами лечения, но обладают и недостатками, среди которых высокая частота развития побочных эффектов. поэтому разработка новых препаратов – ингибиторов Ras-ГТФаз, имеющих улучшенные фармакодинамические характеристики, является важной задачей.
Цель работы – исследование in vivo специфической фармакологической активности нового пептидного ингибитора Ras-ГТФазы (инг-Рас), на ксенографтной модели немелкоклеточного рака легкого человека. получены статистически значимые данные об увеличении продолжительности жизни мышей, которым вводили ингибитор Ras-ГТФазы, по сравнению с контрольной группой: на 16 % при дозе 5 мг/кг и на 36,3 % при дозе 10 мг/кг. Также наблюдалось дозозависимое торможение роста опухоли на 30,5 и 57,3 % соответственно. Высокая специфичность, обусловленная механизмом действия пептидной конструкции, позволяет ожидать минимизацию побочных эффектов потенциального лекарственного средства Инг-Рас.

1. Prior I.A., Hood F.E., Hartley J.L. The frequency of Ras mutations in cancer. Cancer Res 2020;80(14):2969–74. DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3682

2. Simanshu D.K., Nissley D.V., McCormick F. RAS proteins and their regulators in human disease. Cell 2017;170(1):17–33. DOI: 10.1016/j.cell.2017.06.009

3. Kleeff J., Korc M., Apte M. et al. Pancreatic cancer. Nat Rev Dis Primers 2016;16022. DOI: 10.1038/nrdp.2016.22

4. Bray F., Laversanne M., Sung H. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2024;74(3):229–63. DOI: 10.3322/caac.21834

5. Hudson A., Chan C., Woolf D. et al. Is heterogeneity in stage 3 non-small cell lung cancer obscuring the potential benefits of doseescalated concurrent chemo-radiotherapy in clinical trials? Lung Cancer 2018;118:139–47. DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.02.006

6. Pöttgen C., Eberhardt W., Stamatis G. et al. Definitive radiochemotherapy versus surgery within multimodality treatment in stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) - a cumulative meta-analysis of the randomized evidence. Oncotarget 2017;8(25):41670–8. DOI: 10.18632/oncotarget.16471

7. Кулинич Т.М., Иванов А.В., Захаренко М.В. и др. Интернализуемые пептиды (сell-penetrating peptides, CPPs) и возможности их терапевтического применения. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2020;20(4):106–26.

8. Боженко В.К., Гончаров С.В., Кудинова Е.А. и др. Оценка безопасности с установлением максимально переносимой дозы ингибитора RAS-ГТФазы (Инг-Рас) для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта: предварительные результаты исследования I. Альманах клинической медицины 2023;51(7):376–96. DOI: 10.18786/2072-0505-2023-51-045

9. Кулинич Т.М., Иванов А.В., Большакова О.Б. и др. Изучение специфической фармакологической активности последовательности пептидного ингибитора Ras-ГТФазы в условиях in vitro. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2022;22(4):347–60.

10. Кулинич Т.М., Шишкин А.М., Иванов А.В. и др. Изучение противоопухолевых свойств пептидной конструкции, включающей интернализуемую последовательность и ингибитор RasГТФазы, в отношении клеток линий рака толстой кишки (НТ29) и рака яичника (OAW-42, OVCAR-3). Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2021;21(4):100–20.

11. American Type Culture Collection (ATCC): cell products/human cells/CRM-CCL-185. Available at: https://www.atcc.org/products/crm-ccl-185/.

12. Лактионов К.К., Саранцева К.А., Нелюбина Л.А. и др. KRAS-мутированный немелкоклеточный рак легкого: новые стратегии терапии. Сибирский онкологический журнал 2024;23(2):72–81. DOI: 10.21294/1814-4861-2024-23-2-72-81

13. Amgen Inc. LUMAKRAS™ (sotorasib) tablets, for oral use: US prescribing information. 2021. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214665s000lbl.pdf.

14. Jänne P.A., Riely G.J., Gadgeel S.M. et al. Adagrasib in non-smallcell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation. New Engl J Med 2022;387(2):120–31. DOI: 10.1056/nejmoa2204619