Динамика субпопуляций циркулирующих нейтрофилов CD15⁺CD66b⁺ и CD62L⁺CD63⁺ у пациентов с доброкачественными новообразованиями почки и с прогрессированием рака почки

Введение. В связи с неоднозначной ролью нейтрофилов в канцерогенезе актуальным является изучение их фенотипической трансформации и субпопуляционного состава, определяющего проопухолевый (CD15⁺CD66b⁺) или противоопухолевый (CD62L⁺CD63⁺) потенциал.

Цель исследования – оценка динамики субпопуляций циркулирующих нейтрофилов CD15⁺CD66b⁺, CD62L⁺CD63⁺ у пациентов c доброкачественными новообразованиями почки и у больных с прогрессированием рака почки.

Материалы и методы. Объектом исследования явились циркулирующие нейтрофилы пациентов c доброкачественными новообразованиями почки и больных раком почки. количество нейтрофилов монопопуляций CD15⁺, CD66b⁺, CD62L⁺, CD63⁺, CD95⁺ и субпопуляций CD15⁺CD66b⁺, CD62L⁺CD63⁺ оценивали с помощью проточной цитометрии (BioSino, китай). Статистическую обработку проводили с использованием программ Statistica 13 и Jamovi 2.3.28.

Результаты. Выявлено значимое повышение количества монопопуляций нейтрофилов CD15⁺, CD62L⁺ и CD66b⁺ у пациентов с доброкачественными новообразованиями почки и у больных раком почки, а также количества CD15⁺CD66b⁺-нейтрофилов у пациентов с доброкачественными опухолями почки и у больных раком почки I–II стадии по сравнению с контролем. Доля CD62L⁺CD63⁺-нейтрофилов у больных с доброкачественными новообразованиями была в 3 раза выше, чем у больных раком почки I–II стадии, и в 2 раза выше, чем у больных распространенным раком почки. В регрессионной модели кокса изменение количества CD15⁺CD66b⁺- и CD62L⁺CD63⁺-нейтрофилов на фоне увеличения количества лейкоцитов служит прогностическим маркером рака почки для пациентов старше 68 лет.

Заключение. количество циркулирующих нейтрофилов с проопухолевым фенотипом CD15⁺CD66b⁺ при доброкачественных новообразованиях почки выше по сравнению с контролем и сохраняется на этом уровне на всех стадиях канцерогенеза. количество циркулирующих нейтрофилов противоопухолевого фенотипа CD62L⁺CD63⁺ значимо возрастает при доброкачественных новообразованиях почки и снижается на всех стадиях канцерогенеза. Оценка фенотипа циркулирующих нейтрофилов позволяет определить риск возникновения новообразований почки.

1. Li P., Znaor A., Holcatova I. et al. Regional geographic variations in kidney cancer incidence rates in European countries. Eur Urol 2015;67(6):1134–41. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.11.001

2. Motzer R.J., Jonasch E., Agarwal N. et al. Kidney cancer, version 3.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Cancer Netw 2022;20:71–90. DOI: 10.6004/jnccn.2022.0001

3. Коротаева А.А., Апанович Н.В., Брага Э.А. и др. Современные достижения в иммунотерапии рака почки. Онкоурология 2019;15(4):30–8. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-4-30-38

4. De Palma M., Biziato D., Petrova T. V. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer 2017;17(8):457–74. DOI: 10.1038/nrc.2017.51

5. Anker J., Miller J., Taylor N. et al. From bench to bedside: how the tumor microenvironment is impacting the future of immunotherapy for renal cell carcinoma. Cells 2021;10(11):3231. DOI: 10.3390/cells10113231

6. Савченко А.А., Борисов А.Г., Кудрявцев И.В. и др. Взаимосвязь фенотипа и метаболизма нейтрофилов крови у больных раком почки. Медицинская иммунология 2020;22(5):887–96. DOI: 10.15789/1563-0625-IAM-2037

7. Данилова А.Б., Балдуева И.А. Нейтрофилы как компонент опухолевого микроокружения. Вопросы онкологии 2016;62(1):35–44.

8. Mishalian I., Granot Z., Fridlender Z.G. The diversity of circulating neutrophils in cancer. Immunobiology 2017;222(1):82–8. DOI: 10.1016/j.imbio.2016.02.001

9. Silvestre-Roig C., Fridlender Z.G., Glogauer M., Scapini P. Neutrophil diversity in health and disease. Trends Immunol 2019;40(7):565–83. DOI: 10.1016/j.it.2019.04.012

10. Evrard M., Kwok I.W.H., Chong S.Z. et al. Developmental analysis of bone marrow neutrophils reveals populations specialized in expansion, trafficking, and effector functions. Immunity 2018; 48(2):364–79. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.02.002

11. Lecot P., Sarabi M., Pereira Abrantes M. et al. Neutrophil heterogeneity in cancer: from biology to therapies. Front Immunol 2019;10:2155. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02155

12. Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г., Лузан Н.А. Хемилюминесцентная и энзиматическая активность нейтрофильных гранулоцитов у больных распространенным гнойным перитонитом в зависимости от исхода заболевания. Вестник РАМН 2014;5(6):23–8.

13. Lin A., Lore K. Granulocytes: new members of the antigen presenting cell family. Front Immunol 2017;11:1781. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01781

14. Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Ковалева С.В. и др. Неоднозначное влияние рекомбинантного интерферона α2B на нетрансформированный и трансформированный фенотип функционально значимых субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте in vitro. Иммунология 2020;41(2):124–34. DOI: 10.33029/0206-4952-2020-41-2-124-134

15. Wang Z., Yang C., Li L. et al. CD62Ldim neutrophils specifically migrate to the lung and participate in the formation of the pre-metastatic niche of breast cancer. Front Oncol 2020;10:540484. DOI: 10.3389/fonc.2020.540484

16. Peng Z., Liu C., Victor A.R. et al. Tumors exploit CXCR4hiCD62Llo aged neutrophils to facilitate metastatic spread. Oncoimmunology 2021;10(1):1870811. DOI: 10.1080/2162402X.2020.1870811

17. Чудилова Г.А., Нестерова И.В., Ковалева С.В., Ломтатидзе Л.В. Особенности влияний in vitro регуляторных цитокинов на фенотип субпопуляций CD62L+CD63–, CD62L+CD63+ и микробицидную активность нейтрофильных гранулоцитов пациентов с колоректальным раком. Вестник Российского университета дружбы народов 2020;24(4):304–14. DOI: 10.22363/2313-0245-2020-24-4-304-314

18. Wang Z., Yang C., Li L. et al. CD62Ldim neutrophils specifically migrate to the lung and participate in the formation of the pre-metastatic niche of breast cancer. Front Oncol 2020;10:540484. DOI: 10.3389/fonc.2020.540484

19. Rice C.M., Davies L.C., Subleski J.J. et al. Tumour-elicited neutrophils engage mitochondrial metabolism to circumvent nutrient limitations and maintain immune suppression. Nat Commun 2018;9(1):5099. DOI: 10.1038/s41467-018-07505-2

20. Blanco-Camarillo C., Aleman O.R., Rosales C. Low-density neutrophils in healthy individuals display a mature primed phenotype. Front Immunol 2021;12:672520. DOI: 10.3389/fimmu.2021.672520

21. Zhang J., Xu X., Shi M. et al. CD13hi neutrophil-like myeloid-derived suppressor cells exert immune suppression through Arginase 1 expression in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncoimmunology 2017;6(2):e1258504. DOI: 10.1080/2162402X.2016.1258504

22. Vanhaver C., Aboubakar Nana F. , Delhez N. et al. Immunosuppressive low-density neutrophils in the blood of cancer patients display a mature phenotype. Life Sci Alliance 2023;7(1):e202302332. DOI: 10.26508/lsa.202302332

23. Albiges L., Tannir N.M., Burotto M. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open 2020;5(6):e001079. DOI: 10.1136/esmoopen-2020-001079

24. Tannir N.M., Signoretti S., Choueiri T.K. et al. Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment of patients with advanced sarcomatoid renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2021;27(1):78–86. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2063

25. Dumitru C.A., Lang S., Brandau S. Modulation of neutrophil granulocytes in the tumor microenvironment: mechanisms and consequences for tumor progression. Semin Cancer Biol 2013;23(3):141–8. DOI: 10.1016/j.semcancer.2013.02.005

26. Rosellini M., Marchetti A., Mollica V. et al. Prognostic and predictive biomarkers for immunotherapy in advanced renal cell carcinoma. Nat Rev Urol 2023;20(3):133–57. DOI: 10.1038/s41585-022-00676-0

27. Kraus R.F., Gruber M.A. Neutrophils-from bone marrow to first-line defense of the innate immune system. Front Immunol 2021;12:1–35. DOI: 10.3389/fimmu.2021.767175

28. Kanamaru R., Ohzawa H., Miyato H. et al. Low density neutrophils (LDN) in postoperative abdominal cavity assist the peritoneal recurrence through the production of neutrophil extracellular traps (NETs). Sci Rep 2018;8(1):632. DOI: 10.1038/s41598-017-19091-2

29. Risso V., Lafont E., LeGallo M. Therapeutic approaches targeting CD95L/CD95 signaling in cancer and autoimmune diseases. Cell Death Dis 2022;13(3):248. DOI: 10.1038/s41419-022-04688-x

30. Macher-Goeppinger S., Bermejo J.L., Wagener N. et al. Expression and prognostic relevance of the death receptor CD95 (Fas/APO1) in renal cell carcinomas. Cancer Lett 2011;301(2):203–11. DOI: 10.1016/j.canlet.2010.12.005

31. Nonomura N., Nishimura K., Ono Y. et al. Soluble Fas in serum from patients with renal cell carcinoma. Urology 2000;55(1):151–5. DOI: 10.1016/s0090-4295(99)00379-9

32. Dominguez-Luis M.J., Maria Jesus E. , Herrera-García A. et al. L-selectin expression is regulated by CXCL8-induced reactive oxygen species produced during human neutrophil rolling. Eur J Immunol 2019;49(3):386–97. DOI: 10.1002/eji.201847710

33. Chandrasekaran D., Sundaram S., Maheshkumar K. et al. Preoperative neutrophil-lymphocyte ratio/platelet-lymphocyte ratio: a potential and economical marker for renal cell carcinoma. J Cancer Res Ther 2022;18(6):1635–9. DOI: 10.4103/jcrt.JCRT_482_20

34. Sejima T., Iwamoto H., Morizane S. The significant immunological characteristics of peripheral blood neutrophil-to-lymphocyte ratio and Fas ligand expression incidence in nephrectomized tumor in late recurrence from renal cell carcinoma. Urol Oncol 2013;31(7):1343–9. DOI: 10.1016/j.urolonc.2011.09.008

35. Потапнев М.П., Гущина Л.М., Мороз Л.А. Фенотипическая и функциональная гетерогенность субпопуляций нейтрофилов в норме и при патологии. Иммунология 2019;40 (5):84–96. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-15009

36. Lai X., Gu Q., Zhou X. et al. Decreased expression of CD63 tetraspanin protein predicts elevated malignant potential in human esophageal cancer. Oncol Lett 2017;13(6):4245–51. DOI: 10.3892/ol.2017.6023