Спектр мутаций гена VHL при спорадическом светлоклеточном почечно-клеточном раке

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Нарушения гена VHL являются ранней и характерной особенностью светлоклеточного почечно-клеточного рака (скПКР). Проведен анализ мутаций VHL в 98 образцах скПКР для определения их локализации относительно функционально значимых мотивов белка VHL. Анализ мутаций VHL проводили в ДНК из свежезамороженных тканей опухоли секвенированием по Сэнгеру, параллельно 62 образца скПКР подвергли cеквенированию нового поколения (next generation sequencing, NGS). В 73 (74,4 %) из 98 образцов скПКР обнаружены нон-сайлент-мутации в кодирующей части гена VHL. Мутации, нарушающие функции белка VHL (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга и делеции / инсерции со сдвигом рамки считывания), выявлены в 40 (40,8 %) образцах скПКР, миссенс-мутации – в 35 (35,7 %). Всего обнаружено 76 мутаций, влияющих на функции белка VHL в 72 (73 %) образцах скПКР, причем 15 мутаций не были описаны ранее (делеции / инсерции VHL со сдвигом или без сдвига рамки считывания). В 4 случаях скПКР выявлено по 2 мутации VHL. Большинство миссенс-мутаций нарушают сайты взаимодействия белка VHL с HIF, РKС или кинезином. Рассмотрен вопрос о патогенности сайлент-мутации p.P154P и мутаций в интронах вблизи сайтов сплайсинга. Полученные результаты важны для изучения роли мутаций VHL в прогрессировании и прогнозе скПКР.

Об авторах

Н. Н. Мазуренко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: nnmazurenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4767-6983

Наталья Николаевна Мазуренко

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

И. В. Цыганова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 Россия

В. В. Стрельников

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-9283-902X
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1 Россия

А. В. Балбуцкий

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-6809-3221
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 Россия

Т. Ф. Маливанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-9699-2603
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 Россия

Е. Б. Кузнецова

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н. П. Бочкова»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-7857-6320
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1 Россия

В. А. Драудин-Крыленко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2205-8345
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 Россия

О. В. Шаньгина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2431-068X
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 Россия

А. Ф. Мукерия

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6847-9295
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 Россия

В. Б. Матвеев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-7748-9527
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 Россия

Д. Г. Заридзе

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-2824-3704
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 Россия

Список литературы

  1. Znaor A., Lortet-Tieulent J., Laversanne M. et al. International variations and trends in renal cell carcinoma incidence and mortality. Eur Urol 2015;67(3):519–30. doi: 10.1016/j.eururo.2014.10.002.
  2. Заридзе Д.Г. Рак почки: клинические и экспериментальные исследования. Молекулярная эпидемиология рака почки. М.: РАН, 2019. C. 67–92.
  3. Заридзе Д.Г., Мукерия А.Ф., Шаньгина О.В., Матвеев В.Б. Молекулярная эпидемиология рака почки. Онкоурология 2018;14(3):107–19.
  4. Banks R.E., Tirukonda P., Taylor C. et al. Genetic and epigenetic analysis of von Hippel–Lindau (VHL) gene alterations and relationship with clinical variables in sporadic renal cancer. Cancer Res 2006;66(4):2000–11. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3074.
  5. Nordstrom-O’Brien M., van der Luijt R.B., van Rooijen E. et al. Genetic analysis of von Hippel–Lindau disease. Hum Mutat 2010;31(5):521–37. doi: 10.1002/humu.21219.
  6. Gossage L., Pires D.E., Olivera-Nappa Á. et al. An integrated computational approach can classify VHL missense mutations according to risk of clear cell renal carcinoma. Hum Mol Genet 2014;23(22):5976–88. doi: 10.1093/hmg/ddu321.
  7. Nickerson M.L., Jaeger E., Shi Y. et al. Improved identification of von Hippel– Lindau gene alterations in clear cell renal tumors. Clin Cancer Res 2008;14(15):4726–34. doi: 10.1158/1078-0432.
  8. Cowey C.L., Rathmell W.K. VHL gene mutations in renal cell carcinoma: role as a biomarker of disease outcome and drug efficacy. Curr Oncol Rep 2009;11(2):94–101. doi: 10.1007/s11912-009-0015-5.
  9. Mehdi A., Riazalhosseini Y. Epigenome Aberrations: Emerging driving factors of the clear cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci 2017;18(8):1774. doi: 10.3390/ijms18081774.
  10. Wang J., Xi Z., Xi J. et al. Somatic mutations in renal cell carcinomas from Chinese patients revealed by whole exome sequencing. Cancer Cell Int 2018;18:159. doi: 10.1186/s12935-018-0661-5.
  11. Moore L.E., Nickerson M.L., Brennan P. et al. Von Hippel–Lindau (VHL) inactivation in sporadic clear cell renal cancer: associations with germline VHL polymorphisms and etiologic risk factors. PLоS Genet 2011;7(10):e1002312. doi: 10.1371/journal.pgen.1002312.
  12. Iwai K., Yamanaka K., Kamura T. et al. Identification of the von Hippel–Lindau tumor-suppressor protein as part of an active E3 ubiquitin ligase complex. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96(22):12436–41. doi: 10.1073/pnas.96.22.12436.
  13. Shen C., Kaelin W.G. The VHL/HIF axis in clear cell renal carcinoma. Semin Cancer Biol 2013;23(1):18–25. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.06.001.
  14. Lolkema M.P., Gervais M.L., Snijckers C.M. et al. Tumor suppression by the von Hippel–Lindau protein requires phosphorylation of the acidic domain. J Biol Chem 2005;280:22205–11. doi: 10.1074/jbc.M503220200.
  15. Frew I.J., Moch H.A. Clearer view of the molecular complexity of clear cell renal cell carcinoma. Annu Rev Pathol 2015;10:263–89. doi: 10.1146/annurevpathol-012414-040306.
  16. Young A.C., Craven R.A., Cohen D. et al. Analysis of VHL gene alterations and their relationship to clinical parameters in sporadic conventional renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2009;15(24):7582–92. doi: 10.1158/1078-0432.
  17. Taylor C., Craven R.A., Harnden P. et al. Determination of the consequences of VHL mutations on VHL transcripts in renal cell carcinoma. Int J Oncol 2012;41(4):1229–40. doi: 10.3892/ijo.2012.1561.
  18. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature 2013;499(7456):43–9. doi: 10.1038/nature12222.
  19. Scelo G., Riazalhosseini Y., Greger L. et al. Variation in genomic landscape of clear cell renal cell carcinoma across Europe. Nat Commun 2014;5:5135. doi: 10.1038/ncomms6135.
  20. Razafinjatovo C., Bihr S., Mischo A. et al. Characterization of VHL missense mutations in sporadic clear cell renal cell carcinoma: hotspots, affected binding domains, functional impact on pVHL and therapeutic relevance. BMC Cancer 2016; 16:638. doi: 10.1186/s12885& 016&2688&0.
  21. Mikhailenko D.S., Zhinzhilo T.A., Kolpakov A.V. et al. Specific lcalization of missense mutations in the VHL gene in clear cell renal cell carcinoma. Bull Exp Biol Med 2017;163(4):465–8. doi: 10.1007/s10517-017-3829-4.
  22. Kim H.S., Kim J.H., Jang H.J. et al. Clinicopathologic significance of VHL gene alteration in clear-cell renal cell carcinoma: An Updated Meta-Analysis and Review. Int J Mol Sci 2018;19(9): E2529. doi: 10.3390/ijms19092529.
  23. Casuscellia J., Vanob Y.A., Fridmanc W.H., Hsieh J.J. Molecular classification of renal cell carcinoma and its implication in future clinical practice. Kidney Cancer 2017;1(1): 3–13. doi: 10.3233/KCA-170008.
  24. Poehlman W.L., Hsieh J.J., Feltus F.A. Linking binary gene relationships to drivers of renal cell carcinoma reveals convergent function in alternate tumor progression paths. Sci Rep 2019;9(1):2899. doi: 10.1038/s41598-019-39875-y.
  25. Huang Y.,Wang J., Jia P. et al. Clonal architectures predict clinical outcome in clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun 2019;10(1):1245. doi: 10.1038/s41467-019-09241-7.
  26. Högner A., Krause H., Jandrig B. et al. PBRM1 and VHL expression correlate in human clear cell renal cell carcinoma with differential association with patient’s overall survival. Urol Oncol 2018;36(3):94.e1–14. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.10.027.
  27. Заридзе Д.Г., Мазуренко Н.Н., Бежанова С.Д. и др. Прогностическая роль экспрессии маркера PBRM1 при светлоклеточном раке почки. Онкоурология 2019;15(1):23–31.
  28. Zaridze D.G., Mazurenko N.N., Bezhanova S.D. et al. Prognostic role of PBRM1 marker expression in clear-cell renal-cell carcinoma. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(1):23–31. (In Russ.) doi: 10.17650/1726-9776-2019-15-1-23-31.
  29. Minervini G., Quaglia F., Tabaro F., Tosatto S.C.E. Insights into the molecular features of the von Hippel–Lindau-like protein. Amino Acids 2019;51(10–12):1461–74. doi: 10.1007/s00726-019-02781-8.
  30. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366:883–92. doi: 10.1056/NEJMoa1113205.
  31. Krassowski M., Paczkowska M., Cullion K. et al. Active Driver DB: human disease mutations and genome variation in posttranslational modification sites of proteins. Nucleic Acids Res 2018;46(D1):D901–10. doi: 10.1093/nar/gkx973.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 57560 от  08.04.2014.