Механизмы нарушения экспрессии генов р53-респонсивных микроРНК при диффузной В-крупноклеточной лимфоме

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Большое значение для понимания механизмов формирования и прогрессии диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), а также ее чувствительности к лечению имеет более глубокое представление о молекулярных событиях, нарушающих функционирование сигнального пути р53. Белок р53 проявляет свою онкосупрессорную функцию и опосредует противоопухолевые эффекты лекарственных препаратов посредством регуляции транскрипции и/или созревания широкого спектра генов-мишеней, в том числе MIR-34A, MIR-34B/C, MIR-129-2 и MIR-203. В опухолевой ткани лимфом по сравнению с нормальной лимфоидной тканью показано снижение уровня кодируемых данными генами микроРНК.

Цель исследования – комплексный анализ метилирования генов р53-респонсивных микроРНК MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-203 и MIR-129-2, а также мутаций в ДНК-связывающем домене и разрушения последовательности сигнала к полиаденилированию гена ТР53 при ДВККЛ.

Материалы и методы. Проанализированы 136 образцов ДНК, выделенной из опухолевой ткани пациентов с ДВККЛ, и 11 образцов ДНК, полученной из лимфатических узлов с реактивной В-клеточной фолликулярной гиперплазией. Определение статуса метилирования генов MIR-203 и MIR-129-2 осуществляли методом метил-специфичной полимеразной цепной реакции, генов MIR-34А и MIR-34В/С – методом метил-чувствительного анализа кривых плавления высокого разрешения. В опухолевых образцах методом полимеразной цепной реакции с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов выполнено генотипирование варианта нуклеотидной последовательности rs78378222, приводящего к разрушению сигнала полиаденилирования, с помощью капиллярного прямого секвенирования по Сэнгеру определена нуклеотидная последовательность района гена ТР53, кодирующего ДНК-связывающий домен.

Результаты. Выявляемое в лимфомной ткани метилирование носило опухолеспецифичный характеp. Частота анализируемых аберраций в гене ТР53 и метилирования MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-129-2 и MIR-203 составила 21, 23, 55, 65 и 66 % соответственно. При этом метилирование анализируемых генов р53-респонсивных микроРНК и аберраций в гене ТР53 в опухолевой ткани пациентов с ДВККЛ являлись независимыми событиями с тенденцией к взаимному исключению. Вместе с тем показано, что в подавляющем большинстве образцов лимфомы метилирование генов MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-129-2 и MIR-203 носило сочетанный характер.

Заключение. Наряду с аберрациями в ТР53, метилирование генов MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-129-2 и MIR-203 может являться частой причиной снижения экспрессии miR-34a, miR-34b, miR-34c, miR-129 и miR-203 при ДВККЛ. Сочетанное метилирование генов MIR-203, MIR-129-2 и MIR-34B/C, а также пары MIR-34B/C и MIR-34A потенциально имеет более выраженный проопухолевый эффект за счет наличия у кодируемых ими микроРНК общих мишеней.

Об авторах

Е. Н. Воропаева

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»; ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: vena.81@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7542-7285

630089 Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175 / 1

630091 Новосибирск, Красный проспект, 52

Россия

Т. И. Поспелова

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1261-5470

630091 Новосибирск, Красный проспект, 52

Россия

М. И. Чуркина

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1301-5944

630091 Новосибирск, Красный проспект, 52

Россия

А. А. Гуражева

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-1547-624X

630089 Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175 / 1

Россия

О. В. Березина

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-4584-658X

630091 Новосибирск, Красный проспект, 52

Россия

В. Н. Максимов

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»; ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-7165-4496

630089 Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175 / 1

630091 Новосибирск, Красный проспект, 52

Россия

Список литературы

  1. Donehower L.A., Soussi T., Korkut A. et al. Integrated analysis of TP53 gene and pathway alterations in the cancer genome atlas. Cell Rep 2019;28(5):1370–84. doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.001
  2. Cortez M.A., Ivan C., Valdecanas D. et al. PDL1 regulation by p53 via miR-34. J Natl Cancer Inst 2016;108(1):djv303. doi: 10.1093/jnci/djv303
  3. Robles A.I., Harris C.C. Clinical outcomes and correlates of TP53 mutations and cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol 2010;2(3):a001016. doi: 10.1101/cshperspect.a001016
  4. Lu T.X., Young K.H., Xu W., Li J.Y. TP53 dysfunction in diffuse large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2016;97:47–55. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.08.006
  5. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. Результаты комплексного анализа статуса гена ТР53 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Гематология и трансфузиология 2016; 61(3):138–43. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-138-143
  6. Arribas A.J., Gómez-Abad C., Sánchez-Beato M. et al. Splenic marginal zone lymphoma: comprehensive analysis of gene expression and miRNA profiling. Mod Pathol 2013;26(7):889–901. doi: 10.1038/modpathol.2012.220
  7. Craig V.J., Cogliatti S.B., Rehrauer H. et al. Epigenetic silencing of microRNA-203 dysregulates ABL1 expression and drives Helicobacter-associated gastric lymphomagenesis. Cancer Res 2011;71(10):3616–24. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3907
  8. Воропаева Е.Н., Березина О.В., Чуркина М.И. и др. Аберрантная экспрессия и метилирование генов отдельных микроРНК при лимфопролиферативных заболеваниях: обзор литературы. J of Siberian Medical Sciences 2021;4:108–33. doi: 10.31549/2542-1174-2021-4-108-133
  9. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Березина О.В. и др. Метилирование генов р53-респонзивных онкосупрессорных микро РНК при гемобластозах. Сибирский онкологический журнал 2022;21(2):130–42. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-130-142
  10. Воропаева Е.Н., Поспелова Т. И., Воевода М. И. и др. Обнаружение полиморфизма rs78378222 гена ТР53 в опухолевой ткани больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Сибирский научный медицинский журнал 2016;36(5):20–7.
  11. Asmar F., Hother C., Kulosman G. et al. Diffuse large B-cell lymphoma with combined TP53 mutation and MIR34A methylation: another “double hit” lymphoma with very poor outcome? Oncotarget 2014;5:1912–25. doi: 10.18632/oncotarget.1877
  12. Chim C.S., Wong K.Y. Epigenetic inactivation of the hsa-miR-203 in haematological malignancies. J Cell Mol Med 2011;15(12):2760–7. doi: 10.1111/j.1582-4934.2011.01274.x
  13. Wong K.Y., Kim R.L.H., Wong Y.L. et al. Epigenetic inactivation of the MIR129-2 in hematological malignancies. J Hematol Oncol 2013;6:16. doi: 10.1186/1756-8722-6-16
  14. Gao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U. et al. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal 2013;6(269):pl1. doi: 10.1126/scisignal.2004088
  15. Jay J.J., Brouwer C. Lollipops in the clinic: information dense mutation plots for precision medicine. PLoS One 2016;11(8):e0160519. doi: 10.1371/journal.pone.0160519
  16. Piovan C., Palmieri D., Di Leva G. et al. Oncosuppressive role of p53-induced miR-205 in triple negative breast cancer. Mol Oncol 2012;6(4):458–72. doi: 10.1016/j.molonc.2012.03.003
  17. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Чуркина М.И. и др. Комплексный анализ метилирования генов р53-респонзивных микроРНК и мутаций гена ТР53 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Медицинская генетика 2022;21(11):62–6. doi: 10.25557/2073-7998.2022.11.62-66
  18. Solé C., Larrea E., Di P.G. et al. miRNAs in B-cell lymphoma: molecular mechanisms and biomarker potential. Cancer Lett 2017;405:79–89. doi: 10.1016/j.canlet.2017.07.020
  19. Ивкин Д.Ю., Лисицкий Д.С., Захаров Е.А. и др. МикроРНК как перспективные диагностические и фармакологические агенты. Астраханский медицинский журнал 2015;4:8–25.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 57560 от  08.04.2014.