Эффект негативной регуляции эстрогенового сигналинга под действием экзосом: роль в развитии резистентности клеток рака молочной железы

Наиболее эффективным методом лечения гормонозависимых опухолей молочной железы является использование антиэстрогенов группы SERM и ингибиторов ароматазы, однако их применение ограничивается постепенным развитием резистентности опухолей к препаратам.

Ранее мы продемонстрировали распространение гормональной резистентности от резистентных к чувствительным клеткам рака молочной железы в условиях совместного культивирования in vitro и установили непосредственное участие экзосом в этом процессе.

В настоящей работе мы показали, что экзосомы резистентных клеток вызывают существенное подавление эстрогенового сигналинга в клетках-реципиентах, и идентифицировали микроРНК, гиперэкспрессированные в экзосомах резистентных клеток и являющиеся ингибиторами рецептора эстрогенов ERα. Полученные результаты свидетельствуют о ключевой роли подавления эстрогенового сигналинга в распространении экзосоминдуцированной резистентности и об участии экзосомальных микроРНК в негативной регуляции ERα.

1. Cемина С.Е., Руденская Е.А., Миттен- берг А.Г. и др. Экзосомы и развитие резистентности опухолевых клеток к метформину: пилотное исследование. Успехи молекулярной онкологии 2017;4(3):92–8.

2. Semina S.E., Scherbakov A.M., Vnukova A.A. et al. Exosome-mediated transfer of cancer cell resistance to antiestrogen drugs. Molecules 2018;23(4):829. DOI: 10.3390/molecules23040829.

3. Семина С.Е., Барлев Н.А., Миттенберг A.Г., Красильников M.А. Сравнительный анализ экзосом клеток эстроген-резистентного рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2018;17(4):36–40.

4. Reid G., Hubner M.R., Metivier R. et al. Cyclic, proteasome-mediated turnover of unliganded and liganded ERalpha on responsive promoters is an integral feature of estrogen signaling. Mol Cell 2003;11(3):695–707. DOI: 10.1016/s1097-2765(03)00090-x.

5. McAndrew N.P., Finn R.S. Management of ER positive metastatic breast cancer. Semin Oncol 2020. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2020.07.005.

6. Spinello A., Ritacco I., Magistrato A. Recent advances in computational design of potent aromatase inhibitors: open-eye on endocrine-resistant breast cancers. Expert Opin Drug Discov 2019;14(10):1065–76. DOI: 10.1080/17460441.2019.1646245.

7. El Sayed R., El Jamal L., El Iskandarani S. et al. Endocrine and targeted therapy for hormone-receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: insights to sequencing treatment and overcoming resistance based on clinical trials. Front Oncol 2019;9:510. DOI: 10.3389/fonc.2019.00510.

8. Clarke R., Tyson J.J., Dixon J.M. Endocrine resistance in breast cancer – an overview and update. Mol Cell Endocrinol 2015;418(Pt 3(0–3)):220–34. DOI: 10.1016/j.mce.2015.09.035.

9. Suba Z. The pitfall of the transient, inconsistent anticancer capacity of antiestrogens and the mechanism of apparent antiestrogen resistance. Drug Design, Develop Ther 2015;9:4341–53. DOI: 10.2147/dddt.s89536.

10. Viedma-Rodríguez R., Baiza-Gutman L., Salamanca-Gómez F. et al. Mechanisms associated with resistance to tamoxifen in estrogen receptor-positive breast cancer (review). Oncol Rep 2014;32(1):3–15. DOI: 10.3892/or.2014.3190.

11. Semina S.E., Scherbakov A.M., Kovalev S.V. et al. Horizontal transfer of tamoxifen resistance in MCF-7 cell derivates: proteome study. Cancer Invest 2017;35(8):506–18. DOI: 10.1080/07357907.2017.1368081.

12. Shchegolev Y., Sorokin D., Scherbakov A. et al. Upregulation of Akt/Raptor signaling is associated with rapamycin resistance of breast cancer cells. Chem Biol Interact 2020;330:109243. DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109243.

13. Zhang W.L., Zhang J.H. miR-181c promotes proliferation via suppressing PTEN expression in inflammatory breast cancer. Int J Oncol 2015;46(5):2011–20. DOI: 10.3892/ijo.2015.2896.

14. Zhuang L., Qu H., Cong J. et al. MiR-181c affects estrogen-dependent endometrial carcinoma cell growth by targeting PTEN. Endocr J 2019;66(6):523–33. DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0538.