Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск

Мутации в генах эстрогенового рецептора α (ESR1) и киназы семейства SRC (LYN), ассоциированные с резистентностью к гормонотерапии рака яичников

https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-1-10-16

Полный текст:

Аннотация

В последнее время появляются многочисленные данные о мутациях в гене ESR1 (mutESR1), кодирующем эстрогеновый рецептор α (ЭРα), и  гене, кодирующем белок из  семейства SRC нерецепторных тирозинкиназ, LYN (mutLYN), ассоциированных с резистентностью опухолей к эндокринной терапии. Такие мутации могут рассматриваться в  качестве маркеров эффективности эндокринной терапии. В  случае гинекологических злокачественных новообразований, включая рак яичников, наиболее часто наблюдаются mutESR1, а именно ESR1L536H/P/R/V , ESR1Y537S/N/C/H, ESR1D538G, возникающие при лечении пациенток с использованием гормонотерапии, в  особенности ингибиторов ароматазы. Идентифицированы также mutLYN: LYNE159K, LYND189Y, LYNK209N, LYNA370T , LYNG418R, LYNA503D. Мутации в генах ESR1 и LYN ассоциированы с резистентностью к эндокринной терапии рака яичников, так как увеличивают транскрипционную активность ЭРα и каталитическую активность киназы LYN соответственно. Кроме того, наблюдается взаимосвязь генов ESR1 и LYN на уровне кодируемых ими белков, так как киназы семейства SRC, к которым относится LYN, активируют транскрипцию генов-мишеней ЭРα, фосфорилируя рецептор по аминокислотному остатку Y537. При этом в опухолях с резистентностью к эндокринной терапии наиболее часто выявляются мутации ЭРα по аминокислоте Y537.

Задачей обзорной статьи был анализ клинических корреляций mutESR1 и mutLYN и резистентности рака яичников к  эндокринной терапии, раскрывающий перспективы использования mutESR1 и mutLYN в  качестве новых предиктивных маркеров и поиска более эффективных противоопухолевых средств. Обсуждены данные, представленные в поисковой системе PubMed за последние 20 лет, полученные с использованием следующих ключевых слов: ESR1, LYN, mutation(s), estrogen receptor α (ERα), kinase LYN, SRC family kinases, ovarian cancer, gynecologic(al) cancer.

Об авторе

Е. А. Шестакова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Елена Анатольевна Шестакова

115478 Москва, Каширское шоссе, 24



Список литературы

1. Osborne C.K., Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Ann Rev Med 2011;62:233–47. PMID: 20887199. DOI: 10.1146/annurevmed-070909-182917.

2. Haque M.M., Desai K.V. Pathways to endocrine therapy resistance in breast cancer. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:573. PMID: 31496995. DOI: 10.3389/fendo.2019.00573.

3. Tebbit C.L., Bentley R.C., Olson J.A. Jr. et al. Estrogen receptor alpha (ESR1) mutant A908G is not a common feature in benign and malignant proliferations of the breast. Genes Chromosomes Cancer 2004;40(1):51–4. PMID: 15034868. DOI: 10.1002/gcc.20017.

4. Toy W., Shen Y., Won H. et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet 2013;45(12):1439–45. PMID: 24185512. DOI: 10.1038/ng.2822.

5. Martin L.A., Ribas R., Simigdala N. et al. Discovery of naturally occurring ESR1 mutations in breast cancer cell lines modelling endocrine resistance. Nat Commun 2017;8(1):1865. PMID: 29192207. DOI: 10.1038/s41467-017-01864-y.

6. Harrod A., Fulton J., Nguyen V.T.M. et al. Genomic modelling of the ESR1 Y537S mutation for evaluating function and new therapeutic approaches for metastatic breast cancer. Oncogene 2017;36(16): 2286–96. PMID: 27748765. DOI: 10.1038/onc.2016.382.

7. Toy W., Weir H., Razavi P. et al. Activating ESR1 mutations differentially affect the efficacy of ER antagonists. Cancer Discov 2017;7(3):277–87. PMID: 27986707. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-1523.

8. Stover E.H., Feltmate C., Berkowitz R.S. et al. Targeted next-generation sequencing reveals clinically actionable BRAF and ESR1 mutations in low-grade serous ovarian carcinoma. JCO Precis Oncol 2018;2:1–12. PMID: 30828692. DOI: 10.1200/PO.18.00135.

9. Gaillard S.L., Andreano K.J., Gay L.M. et al. Constitutively active ESR1 mutations in gynecologic malignancies and clinical response to estrogen-receptor directed therapies. Gynecol Oncol 2019;154(1):199–206. PMID: 30987772. DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.04.010.

10. Schwarz L.J., Fox E.M., Balko J.M. et al. LYN-activating mutations mediate antiestrogen resistance in estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Invest 2014;124(12):5490–502. PMID: 25401474. DOI: 10.1172/JCI72573.

11. Ellis M.J., Ding L., Shen D. et al. Wholegenome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition. Nature 2012;486(7403):353–60. PMID: 22722193. DOI: 10.1038/nature11143.

12. Ishizawar R., Parsons S.J. c-Src and cooperating partners in human cancer. Cancer Cell 2004;6(3):209–14. PMID: 15380511. DOI: 10.1016/j. ccr.2004.09.001.

13. Fox E.M., Andrade J., Shupnik M.A. Novel actions of estrogen to promote proliferation: integration of cytoplasmic and nuclear pathways. Steroids 2009;74(7):622–7. PMID: 18996136. DOI: 10.1016/j.steroids.2008.10.014.

14. Sun J., Zhou W., Kaliappan K. et al. ERα phosphorylation at Y537 by Src triggers E6-AP-ERα binding, ERα ubiquitylation, promoter occupancy, and target gene expression. Mol Endocrinol 2012;26(9):1567–77. PMID: 22865929. DOI: 10.1210/me.2012-1140.

15. Тюляндин С.А., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2019;9(3s2):164–76.

16. Colombo N., Sessa C., du Bois A. et al. ESMO–ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease. Ann Oncol 2019;30(5):672–705. PMID: 31046081. DOI: 10.1093/annonc/mdz062.

17. Bowman A., Gabra H., Langdon S.P. et al. CA125 response is associated with estrogen receptor expression in a phase II trial of letrozole in ovarian cancer: identification of an endocrine-sensitive subgroup. Clin Cancer Res 2002;8(7):2233–9. PMID: 12114425.

18. Smyth J.F., Gourley C., Walker G. et al. Antiestrogen therapy is active in selected ovarian cancer cases: the use of letrozole in estrogen receptor-positive patients. Clin Cancer Res 2007;13(12): 3617–22. PMID: 17575226. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2878.

19. Gershenson D.M., Sun C.C., Iyer R.B. et al. Hormonal therapy for recurrent lowgrade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Gynecol Oncol 2012;125(3):661–6. PMID: 22406638. DOI: 10.1016/j.ygyno.2012.02.037.

20. Fader A.N., Bergstrom J., Jernigan A. et al. Primary cytoreductive surgery and adjuvant hormonal monotherapy in women with advanced low-grade serous ovarian carcinoma: reducing overtreatment without compromising survival? Gynecol Oncol 2017;147(1):85–91. PMID: 28768570. DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.07.127.

21. McIntyre J.B., Rambau P.F., Chan A. et al. Molecular alterations in indolent, aggressive and recurrent ovarian low-grade serous carcinoma. Histopathology 2017;70(3):347–58. PMID: 27575406. DOI: 10.1111/his.13071.

22. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474(7353):609–15. PMID: 21720365. DOI: 10.1038/nature10166.

23. Robertson J.F., Evans A., Henschen S. et al. A randomized, open-label, presurgical, window of opportunity study comparing the pharmacodynamic effects of the novel oral SERD AZD9496 with fulvestrant in patients with ER+ HER2– primary breast cancer. Clin Cancer Res 2020;26(16):4242–9. PMID: 32234755. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3387.

24. Weir H.M., Bradbury R.H., Lawson M. et al. AZD9496: an oral estrogen receptor inhibitor that blocks the growth of ER-positive and ESR1-mutant breast tumors in preclinical models. Cancer Res 2016;76(11):3307–18. PMID: 27020862. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2357.

25. Choi Y.L., Bocanegra M., Kwon M.J. et al. LYN is a mediator of epithelialmesenchymal transition and a target of dasatinib in breast cancer. Cancer Res 2010;70(6):2296–306. PMID: 20215510. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3141.

26. Roskoski R. Jr. Src protein-tyrosine kinase structure, mechanism, and small molecule inhibitors. Pharmacol Res 2015;94:9–25. PMID: 25662515. DOI: 10.1016/j.phrs.2015.01.003.

27. Greif P.A., Yaghmaie M., Konstandin N.P. et al. Somatic mutations in acute promyelocytic leukemia (APL) identified by exome sequencing. Leukemia 2011;25(9):1519–22. PMID: 21606962. DOI: 10.1038/leu.2011.114.

28. Xu P.P., Zhong H.J., Huang Y.H. et al. Bcell function gene mutations in diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective cohort study. EBioMedicine 2017;16:106–14. PMID: 28153771. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.01.027.

29. Suresh P.S., Ma S., Migliaccio A., Chen G. Protein-tyrosine phosphatase H1 increases breast cancer sensitivity to antiestrogens by dephosphorylating estrogen receptor at Tyr537. Mol Cancer Ther 2014;13(1):230–8. PMID: 24227889. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0610.

30. Montero J.C., Seoane S., Ocana A. et al. Inhibition of SRC family kinases and receptor tyrosine kinases by dasatinib: possible combinations in solid tumors. Clin Cancer Res 2011;17(17):5546–52. PMID: 21670084. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2616.

31. Hiscox S., Morgan L., Green T., Nicholson R.I. Src as a therapeutic target in antihormone/anti-growth factor-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer 2006; 13(Suppl. 1):53–9. PMID: 17259559. DOI: 10.1677/erc.1.01297.

32. Riggins R.B., Thomas K.S., Ta H.Q. et al. Physical and functional interactions between Cas and c-Src induce tamoxifen resistance of breast cancer cells through pathways involving epidermal growth factor receptor and signal transducer and activator of transcription 5b. Cancer Res 2006;66(14):7007–15. PMID: 16849545. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3952.

33. Konecny G.E., Glas R., Dering J. et al. Activity of the multikinase inhibitor dasatinib against ovarian cancer cells. Br J Cancer 2009;101(10):1699–708. PMID: 19861960. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605381.

34. Mayer E.L., Baurain J.F., Sparano J. et al. A phase 2 trial of dasatinib in patients with advanced HER2-positive and/or hormone receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2011;17(21):6897–904. PMID: 21903773. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0070.

35. Hiscox S., Morgan L., Green T.P. et al. Elevated Src activity promotes cellular invasion and motility in tamoxifen resistant breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2006;97(3):263–74. PMID: 16333527. DOI: 10.1007/s10549-005-9120-9.

36. Chen Y., Guggisberg N., Jorda M. et al. Combined Src and aromatase inhibition impairs human breast cancer growth in vivo and bypass pathways are activated in AZD0530-resistant tumors. Clin Cancer Res 2009;15(10):3396–405. PMID: 19451593. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3127.

37. Chen Y., Alvarez E.A., Azzam D. et al. Combined Src and ER blockade impairs human breast cancer proliferation in vitro and in vivo. Breast Cancer Res Treat 2011;128(1):69–78. PMID: 20669046. DOI: 10.1007/s10549-010-1024-7.

38. Hiscox S., Jordan N.J., Smith C. et al. Dual targeting of Src and ER prevents acquired antihormone resistance in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2009;115(1):57–67. PMID: 18493848. DOI: 10.1007/s10549-008-0058-6.


Для цитирования:


Шестакова Е.А. Мутации в генах эстрогенового рецептора α (ESR1) и киназы семейства SRC (LYN), ассоциированные с резистентностью к гормонотерапии рака яичников. Успехи молекулярной онкологии. 2021;8(1):10-16. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-1-10-16

For citation:


Shestakova E.A. Еstrogen receptor α (ESR1) and SRC family kinase (LYN) gene's mutations associated with ovarian cancer endocrine therapy resistance. Advances in Molecular Oncology. 2021;8(1):10-16. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-1-10-16

Просмотров: 80


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)
X