Нейрофиброматоз 1‑го типа: результаты собственного исследования (Республика Башкортостан)

Введение. Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) – самый распространенный наследственный опухолевый синдром (частота встречаемости в мире – 1 : 3000 населения). Основными клиническими проявлениями болезни являются множественные пигментные пятна на коже и нейрофибромы, скелетные аномалии и когнитивный дефицит. В основе болезни лежат мутации в онкосупрессорном гене NF1. Характерен выраженный клинический полиморфизм НФ1 даже среди членов одной семьи, гено-фенотипических корреляций не выявлено. В связи с этим предполагается, что гены-модификаторы влияют на патогенез варьирующей экспрессивности болезни.

Материалы и методы. Проведено клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование больных НФ1 в Республике Башкортостан (РБ). Поиск внутригенных мутаций осуществлялся методом секвенирования 57 экзонов гена NF1, делеции всего гена – с использованием микросателлитного анализа.

 Результаты. Частота встречаемости НФ1 в РБ составила 1 : 10153 населения. Анализ клинических проявлений НФ1 у больных из РБ показал меньшую частоту встречаемости кист головного мозга у больных, рожденных в смешанном браке, что свидетельствует о протективной роли метисации. При наследовании НФ1 от матери определено более частое развитие скелетных аномалий и дизморфизма лица. Выявлены 1 делеция всего гена NF1 у 1 пациента и 14 внутригенных мутаций у 20 больных НФ1 (c.205-1G>C, с.1278G>A, c.1369_1370insGGGTC, с.1570G>A, с.1973_1974delTC, c.2806A>T, с.2991-1G>C, c.3158C>G, с.3526_3528delAGA, с.3826delC, с.4514+5G>A, с.4537С>Т, c.5758_5761delTTGA, с.6792С>A). Показано случайное распределение типов мутаций, не выявлено специфических особенностей клиники НФ1 в зависимости от типа мутаций.

Выводы. Протективная роль метисации в отношении кист головного мозга, а также преобладание скелетных аномалий при наследовании НФ1 от матери свидетельствуют о роли генов-модификаторов в патогенезе болезни. Идентификация мутаций в гене NF1 позволит проводить пренатальную профилактику НФ1 у населения РБ.

1. Gutmann D.H., Ferner R.E., Listernick R.H. et al. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17004. DOI: 10.1038/eye.2010.227.

2. Kang E., Kim Y., Seo G.H. et al. Phenotype categorization of neurofibromatosis type I and correlation to NF1 mutation types. J Hum Genet 2020;65(2):79–89. DOI: 10.1038/s10038-019-0695-0.

3. Razavi P., Chang M.T., Xu G. et al. The genomic landscape of endocrine-resistant advanced breast cancer. Cancer Cell 2018;34(3):427–38. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.08.008.

4. Philpott C., Tovell H., Frayling I.M. et al. The NF1 somatic mutational landscape in sporadic human cancers. Hum Genomics 2017;11(1):13. DOI: 10.1186/s40246-017-0109-3.

5. Ly K.L., Blakeley J.O. The diagnosis and management of neurofibromatosis type 1. Med Clin North Am 2019;103:1035–54. DOI: 10.1016/j.mcna.2019.07.004.

6. Virdis R., Street M.E., Bandello M.A. et al. Growth and pubertal disorders in neurofibromatosis type 1. J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16(2):289–92.

7. Anderson J.L., Gutmann D.H. Neurofibromatosis type 1. Handb Clin Neurol 2015;132:75–86. DOI: 10.1016/B978-0- 444-62702-5.00004-4.

8. Costa A.D.A., Gutmann D.H. Brain tumors in neurofibromatosis type 1. Neurooncol Adv 2020;2:i85–7. DOI: 10.1093/noajnl/vdz040.

9. Glombova M., Petrak B., Lisy J. et al. Brain gliomas, hydrocephalus and idiopathic aqueduct stenosis in children with neurofibromatosis type 1. Brain Dev 2019;41(8):678–90. DOI: 10.1016/j.braindev.2019.04.003.

10. Bernardo P., Cinalli G., Santoro C. Epilepsy in NF1: a systematic review of the literature. Childs Nerv Syst 2020;36(10):2333–50. DOI:10.1007/s00381-020-04710-7.

11. Miraglia E., Fabbrini G., Di Biasi C. et al. Chiari type 1 malformation in Neurofibromatosis type 1: experience of a center and review of the literature. Clin Ter 2016;167: e6–10. DOI: 10.7417/T.2016.1912.

12. Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Клинико-эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза 1-го типа в Республике Башкортостан. Якутский медицинский журнал 2009;2(26):23–5

13. Ars E., Serra E., Garcia J. et al. Mutations affecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofibromatosis type 1. Hum Mol Genet 2000;9(2):237–47. DOI: 10.1093/hmg/9.2.237.

14. Fahsold R., Hoffmeyer S., Mischung C. et al. Minor Lesion Mutational Specrum of the Entire NF1 Gene Does Not Explain Its High Mutability but Points to a Functional Domain Upstream of the GAPRelated Domain. Am J Hum Genet 2000;66:790–818. DOI: 10.1086/302809.

15. Jeong S., Park S., Kim H. The Spectrum of NF1 Mutations in Korean Patients with Neurofibromatosis Type 1. J Korean Med Sci 2006;21(1):107–11. DOI: 10.1038/jhg.2016.33.

16. Messiaen L.M., Callens T., Mortier G. et al. Exhaustive Mutation Analysis of NF1 Gene Allows Identification of 95 % of Mutations and Reveals a High Frequency of Unusual Splicing Defects. Hum Mutat 2000;15:541–55. DOI: 10.1002/1098-1004(200006)15:6.

17. Welander J., Andreasson A., Juhlin C.C. et al. Rare germline mutations identified by targeted next-generation sequencing of susceptibility genes in pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(7):E1352–60. DOI: 10.1210/jc.2013-4375.

18. Bartelt-Kirbach B., Wuepping M., Dodrimont-Lattke M., Kaufmann D. Expression analysis of genes lying in the NF1 microdeletion interval points to four candidate modifiers for neurofibroma formation. Neurogentics 2009;10:79–85. DOI: 10.1007/s10048-008-0154-0.

19. Sharafi P., Ayter S. Possible modifier genes in the variation of neurofibromatosis type 1 clinical phenotypes. J Neurogenet 2018;32(2):65–77.

20. Yu Y., Choi K., Wu J. et al. NF1 patient missense variants predict a role for ATM in modifying neurofibroma initiation. Acta Neuropathol 2020;139(1):157–74. DOI: 10.1007/s00401-019-02086-w.

21. Kowalski T.W., Reis L.B., Andreis T.F. et al. Systems Biology Approaches Reveal Potential Phenotype-Modifier Genes in Neurofibromatosis Type 1. Cancers (Basel) 2020;12(9):E2416. DOI: 10.3390/cancers12092416.

22. Karaosmanoglu B., Kocaefe C.Y., Soylemezoglu F. et al. Heightened CXCR4 and CXCL12 expression in NF1-associated neurofibromas. Childs Nerv Syst 2018;34(5):877–82. DOI: 10.1007/s00381-018-3745-6.

23. Subramanian S., Thayanithy V., West R.B. et al. Genome-wide transcriptome analyses reveal p53 inactivation mediated loss of miR-34a expression in malignant peripheral nerve sheath tumours. J Pathol 2010;220:58–70. DOI: 10.1002/path.2633.

24. Gong M., Ma J., Li M. et al. MicroRNA-204 critically regulates carcinogenesis in malignant peripheral nerve sheath tumors. Neuro Oncol 2012;14: 1007–17. DOI: 10.1093/neuonc/nos124.

25. Itani S., Kunisada T., Morimoto Y. et al. MicroRNA-21 correlates with tumorogenesis in malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) via programmed cell death protein 4 (PDCD4). J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:1501–9. DOI: 10.1007/s00432-012-1223-1.

26. Weng Y., Chen Y., Chen J. et al. Identification of serum microRNAs in genomewide serum microRNA expression profiles as novel noninvasive biomarkers for malignant peripheral nerve sheath tumor diagnosis. Med Oncol 2013;30:531. DOI: 10.1007/s12032-013-0531-x.

27. Abadin S.S., Zoellner N.L., Schaeffer M. et al. Racial/Ethnic Differences in Pediatric Brain Tumor Diagnoses in Patients with Neurofibromatosis Type 1. J Pediatr 2015;167(3):613–20. DOI: 10.1016/j.jpeds.2015.04.076.