Характеристика эффекторов адаптивного иммунитета, вовлеченных во вторичный ксеногенный иммунный ответ на клетки меланомы человека

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. В настоящее  время развиваются подходы адоптивной клеточной терапии онкологических заболеваний с использованием Т-клеток, генетически модифицированных Т-клеточными рецепторами (ТКР) со специфичностью к опухолевым антигенам. Трудоемкость идентификации антигенспецифических ТКР в репертуаре пациента и отбора терапевтических рецепторов делает актуальной разработку экспериментальных стратегий генерации опухолеспецифических Т-клеток. Одной из них может быть ксеногенная иммунизация модельных животных клетками опухоли человека. представляется привлекательной идея, что репертуар Т-клеток, стимулированный  ксеногенной иммунизацией, может стать источником для поиска ТКР, пригодных для адоптивной иммунотерапии опухолей человека.

Цель исследования  – анализ динамики вторичного ксеногенного ответа в модели индукции иммунного ответа у мышей на клетки меланомы человека для оценки перспектив использования ксеногенных иммунизаций для генерации опухолеспецифических Т-клеток памяти и идентификации их ТКР, подходящих для адоптивной иммунотерапии.

Материалы и методы. Мышей иммунизировали клетками меланомы человека; через 45 дней повторно вводили иммунизирующую опухоль. Динамику развития вторичного иммунного ответа in vivo и состав вовлеченных эффекторов адаптивного иммунитета анализировали методом проточной цитофлуориметрии. В культуре in vitro оценивали пролиферативный ответ лимфоцитов иммунных мышей на клетки иммунизирующей и сторонней меланом человека.

Результаты. Вторичный ксеногенный ответ характеризовался более интенсивным накоплением Т-клеток и быстрым развитием эффекторной фазы в месте введения меланомы человека. это коррелировало с усиленным пролиферативным ответом in vitro лимфоцитов иммунных животных на ксеноантигены иммунизирующей опухоли. CD4+- и СD8+-Т-клетки памяти вносили  равный  вклад в развитие вторичного ответа на клетки меланомы человека, экспрессирующей молекулы антигенов гистосовместимости (human leukocyte antigens, HLA) классов I и II. При экспрессии только HLA класса I на клетках иммунизирующей ксеногенной опухоли формировались CD8+-клетки памяти, которые доминировали во вторичном иммунном ответе.

Заключение. полученные нами данные подтвердили, что в ходе ксеногенной иммунизации формируется специфическая иммунологическая память к ксеноантигенам. Это указывает на возможность генерации ксеногенных ТКР, специфичных к антигенам опухоли человека, и открывает перспективы для разработки стратегий поиска среди них вариантов рецепторов, пригодных для адоптивной иммунотерапии опухолей человека.

Об авторах

Н. А. Персиянцева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: nadushka99@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2097-5986

Персиянцева Надежда Александровна.

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

А. А. Калинина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6912-5579

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

М. А. Замкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-4687-7444

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Л. М. Хромых

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-5793-0271

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Д. Б. Казанский

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-4179-8421

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Список литературы

  1. Carvalho-Oliveira M., Valdivia E., Blasczyk R. et al. Immunogenetics of xenotransplantation. Int J Immunogenet 2021;48(2):120–34. doi: 10.1111/iji.12526
  2. Hu M., Hawthorne W.J., Yi S. et al. Cellular immune responses in islet xenograft rejection. Front Immunol 2022;13:893985. doi: 10.3389/fimmu.2022.893985
  3. Yi S., Feng X., Hawthorne W.J. et al. CD4+ T cells initiate pancreatic islet xenograft rejection via an interferon-gamma-dependent recruitment of macrophages and natural killer cells. Transplantation 2002;73(3):437–46. doi: 10.1097/00007890-200202150-00019
  4. Davila E., Byrne G.W., LaBreche P.T. et al. T-cell responses during pig-to-primate xenotransplantation. Xenotransplantation 2006;13(1):31–40. doi: 10.1111/j.1399-3089.2005.00258.x
  5. Chung H., Kim H.J., Kim J.S. et al. CD4+/CD8+ T-cell ratio correlates with the graft fate in pig-to-non-human primate islet xenotransplantation. Xenotransplantation. 2020;27(2):e12562. doi: 10.1111/xen.12562
  6. Lee F.T., Dangi A., Shah S. et al. Rejection of xenogeneic porcine islets in humanized mice is characterized by graft-infiltrating Th17 cells and activated B cells. Am J Transplant 2020;20(6):1538–50. doi: 10.1111/ajt.15763
  7. Bucher P., Gang M., Morel P. et al. Transplantation of discordant xenogeneic islets using repeated therapy with anti-CD154. Transplantation 2005 ;79(11):1545–52. doi: 10.1097/01.tp.0000163505.63159.69
  8. Wang F., Xia J., Chen J. et al. Combination of antibodies inhibits accelerated rejection mediated by memory T cells in xenoantigen-primed mice. Xenotransplantation. 2010;17(6):460–8. doi: 10.1111/j.1399-3089.2010.00618.x
  9. Wang S., Tasch J., Kheradmand T. et al. Transient B-cell depletion combined with apoptotic donor splenocytes induces xeno-specific T- and B-cell tolerance to islet xenografts. Diabetes 2013;62(9):3143–50. doi: 10.2337/db12-1678
  10. Yi S., Feng X., Hawthorne W. et al. CD8+ T cells are capable of rejecting pancreatic islet xenografts. Transplantation 2000;70(6):896–906. doi: 10.1097/00007890-200009270-00007
  11. Uchida T., Tomita Y., Anzai K. et al. Roles of CD4+ and CD8+ T cells in discordant skin xenograft rejection. Transplantation 1999;68(11):1721–7. doi: 10.1097/00007890-199912150-00016
  12. Lin Y., Soares M.P., Sato K. et al. Rejection of cardiac xenografts by CD4+ or CD8+ T cells. J Immunol 1999;162(2):1206–14.
  13. Yin D.P., Ma L.L., Sankary H.N. et al. Role of CD4+ and CD8+ T cells in the rejection of concordant pancreas xenografts. Transplantation 2002;74(9):1236–41. doi: 10.1097/00007890-200211150-00007
  14. Tanemura M., Chong A.S., DiSesa V.J. et al. Direct killing of xenograft cells by CD8+ T cells of discordant xenograft recipients. Transplantation 2002;74(11):1587–95. doi: 10.1097/00007890-200212150-00017
  15. Triponez F., Oberholzer J., Morel P. et al. Xenogeneic islet re-transplantation in mice triggers an accelerated, species-specific rejection. Immunology 2000;101(4):548–54. doi: 10.1046/j.1365-2567.2000.00130.x
  16. Rotolo R., Leuci V., Donini C. et al. CAR-based strategies beyond T lymphocytes: integrative opportunities for cancer adoptive immunotherapy. Int J Mol Sci 2019;20(11):2839. doi: 10.3390/ijms20112839
  17. He J., Xiong X., Yang H. et al. Defined tumor antigen-specific T cells potentiate personalized TCR-T cell therapy and prediction of immunotherapy response. Cell Res 2022;32(6):530–42. doi: 10.1038/s41422-022-00627-9
  18. Hiam-Galvez K.J., Allen B.M., Spitzer M.H. Systemic immunity in cancer. Nat Rev Cancer 2021;21(6):345–59. doi: 10.1038/s41568-021-00347-z
  19. Pilard C., Ancion M., Delvenne P. et al. Cancer immunotherapy: it’s time to better predict patients’ response. Br J Cancer 2021;125(7):927–38. doi: 10.1038/s41416-021-01413-x
  20. Andres A., Toso C., Morel P. et al. Phylogenetic disparity influences the predominance of direct over indirect pathway of antigen presentation in islet xenotransplantation. Transplant Proc 2005;37(1):463–5. doi: 10.1016/j.transproceed.2004.11.074
  21. Lin C.M., Gill R.G. Direct and indirect allograft recognition: pathways dictating graft rejection mechanisms. Curr Opin Organ Transplant 2016;21(1):40–4. doi: 10.1097/MOT.0000000000000263
  22. Kim C.H., Oh K., Kim D.E. et al. Both CD45RA+ and CD45RO+ human CD4+ T cells drive direct xenogeneic T-cell responses against porcine aortic endothelial cells. Xenotransplantation 2010;17(3):224–32. doi: 10.1111/j.1399-3089.2010.00582.x
  23. Барышников А.Ю., Бурова О.С., Воронина Е.С. и др. Клеточные линии меланомы человека. СПб., 2017. 174 с.
  24. Оборотова М.В., Бурова О.С., Барышникова М.А. и др. Экспрессия маркеров стволовых опухолевых клеток на клеточных линиях меланомы человека. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):11–4.
  25. Vartanian A.A., Kosorukov V.S. Melanoma cell lines as a basis for development of a model of vasculogenic mimicry. Biology Bulletin 2023;50(3):259–65.
  26. Misyurin V.A., Misyurin A.V., Lukina A.E. et al. Cancer-testis gene expression profile in human melanoma cell lines. Bochemistry (Moscow) Supplement Series A: Membrane and Cell Biology 2014;8(3):240–4.
  27. Komohara Y., Jinushi M., Takeya M. Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. Cancer Sci 2014;105(1):1–8. doi: 10.1111/cas.12314
  28. Lu T.Y., Xu X.L., Du X.G. et al. Advances in innate immunity to overcome immune rejection during xenotransplantation. Cells 2022;11(23):3865. doi: 10.3390/cells11233865
  29. Maeda A., Kogata S., Toyama C. et al. The innate cellular immune response in xenotransplantation. Front Immunol 2022;13:858604. doi: 10.3389/fimmu.2022.858604
  30. D‘Ippolito E., Schober K., Nauerth M. et al. T cell engineering for adoptive T cell therapy: safety and receptor avidity. Cancer Immunol Immunother 2019;68(10):1701–12. doi: 10.1007/s00262-019-02395-9
  31. Goncharov M.M., Bryushkova E.A., Sharaev N.I. et al. Pinpointing the tumor-specific T cells via TCR clusters. Elife 2022;11:e77274. doi: 10.7554/eLife.77274
  32. Pogorelyy M.V., Minervina A.A., Shugay M. et al. Detecting T cell receptors involved in immune responses from single repertoire snapshots. PLoS Biol 2019;17(6):e3000314. doi: 10.1371/journal.pbio.3000314
  33. Peng Y., Chen J., Shao W. et al. Xenoreactive CD4+ memory T cells resist inhibition by anti-CD44 mAb and reject islet grafts via a Th2-dependent pathway. Xenotransplantation 2011;18(4):252–61. doi: 10.1111/j.1399-3089.2011.00646.x
  34. Kang H.K., Wang S., Dangi A. et al. Differential role of B cells and IL-17 versus IFN-γ during early and late rejection of pig islet xenografts in mice. Transplantation 2017;101(8):1801–10. doi: 10.1097/TP.0000000000001489
  35. Yamamoto T., Li Q., Hara H. et al. B cell phenotypes in baboons with pig artery patch grafts receiving conventional immunosuppressive therapy. Transpl Immunol 2018;51:12–20. doi: 10.1016/j.trim.2018.08.005
  36. Xu H., Chilton P.M., Tanner M.K. et al. Humoral immunity is the dominant barrier for allogeneic bone marrow engraftment in sensitized recipients. Blood 2006;108(10):3611–9. doi: 10.1182/blood-2006-04-017467
  37. Tahara H., Ide K., Basnet N. et al. Determination of the precursor frequency and the reaction intensity of xenoreactive human T lymphocytes. Xenotransplantation 2010;17(3):188–96. doi: 10.1111/j.1399-3089.2010.00575.x
  38. Kim S.C., Mathews D.V., Breeden C.P. et al. Long-term survival of pig-to-rhesus macaque renal xenografts is dependent on CD4 T cell depletion. Am J Transplant 2019;19(8):2174–85. doi: 10.1111/ajt.15329
  39. Singh N.P., Guo L., Que X. et al. Blockade of indirect recognition mediated by CD4+ T cells leads to prolonged cardiac xenograft survival. Xenotransplantation 2004;11(1):33–42. doi: 10.1111/j.1399-3089.2004.00079.x
  40. Plenter R.J., Grazia T.J., Doan A.N. et al. CD4 T cells mediate cardiac xenograft rejection via host MHC class II. J Heart Lung Transplant 2012;31(9):1018–24. doi: 10.1016/j.healun.2012.05.018
  41. Mirenda V., Golshayan D., Read J. et al. Achieving permanent survival of islet xenografts by independent manipulation of direct and indirect T-cell responses. Diabetes. 2005;54(4):1048–55. doi: 10.2337/diabetes.54.4.1048
  42. Li S., Anwar I.J., Canning A.J. et al. Xenorecognition and costimulation of porcine endothelium-derived extracellular vesicles in initiating human porcine-specific T cell immune responses. Am J Transplant 2023;2023(7):904–19. doi: 10.1016/j.ajt.2023.04.006
  43. Devos T., Yan Y., Segers C. et al. Role of CD4+ and CD8+ T cells in the rejection of heart or islet xenografts in recipients with xenotolerance in the innate immune compartment. Transplant Proc 2005;37(1):516–7. doi: 10.1016/j.transproceed.2004.12.012

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 57560 от  08.04.2014.