Экспрессия транскрипционных, ростовых факторов, компонентов сигнального пути AKT/mTOR, рецепторов и лигандов программируемой клеточной гибели ткани меланомы

Введение. Меланома представляет собой опасное новообразование кожи, характеризующееся злокачественным и агрессивным течением. Транскрипционные и ростовые факторы, компоненты сигнального пути AKT/mTOR (mTOR – мишень рапамицина млекопитающих), рецепторы и лиганды программируемой клеточной гибели задействованы в значимых процессах онкогенеза.

Цель исследования – изучение экспрессии компонентов сигнального пути AKT/mTOR, транскрипционных и ростовых факторов, AMPK, LC3B, рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) и его лигандов PD-L1 и PD-L2 в тканях опухолей кожи и слизистых.

Материалы и методы. В исследование включены 21 пациент с верифицированной меланомой кожи различных локализаций и слизистых оболочек полости носа Т1а–4вN0M0 (I–IV стадий) и 18 пациентов с базально-клеточным раком кожи различных локализаций Т1–4N0M0 (I–VIA стадий) в возрасте от 45 до 72 лет, проходившие лечение

 в отделении опухолей головы и шеи Научно-исследовательского института онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра и имеющие разный инвазивный потенциал. Наличие изъязвления опухоли выявляли путем проведения микроскопии и регистрации истинного отсутствия эпидермиса над новообразованием. экспрессию компонентов сигнального пути AKT/mTOR, транскрипционных и ростовых факторов, AMPK, LC3B, PD-1, PD-L1 и PD-L2 в ткани опухоли определяли с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. В тканях меланом выявлено повышение экспрессии 70 S6 киназы и VHL по сравнению с базально-клеточным раком. При этом наличие признаков изъязвления ассоциировано с низким уровнем матричной РНк (мРНк), c-RAF, транскрипционного ядерного фактора каппа B (NF-kB) p50 и фактора, индуцируемого гипоксией 1 (HIF-1), на фоне роста экспрессии фактора, индуцируемого гипоксией 2 (HIF-2). Исследование молекулярных особенностей новообразований в связи с толщиной опухоли по Бреслоу позволило выявить вклад в опухолевую прогрессию транскрипционных и ростовых факторов, интенсивности процессов внутриклеточного сигналинга, модификации микроокружения опухоли, процессов аутофагии и неоангиогенеза.

Заключение. Выявлены молекулярные и биологические особенности меланом, связанные с инвазивным ростом опухоли. Для злокачественных новообразований кожи характерно повышение экспрессии 70 S6 киназы и VHL. Признаки изъязвления и инвазия опухоли ассоциированы с изменением транскрипционных факторов, индукцией ключевых маркеров онкогенеза, что способствует формированию инвазивного потенциала опухоли.

1. Arnold M., Singh D., Laversanne M. et al. Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040. JAMA Dermatol 2022;158(5):495–503. DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.0160

2. Rabbie R., Ferguson P., Molina-Aguilar C. et al. Melanoma subtypes: genomic profiles, prognostic molecular markers and therapeutic possibilities. J Pathol 2019;247(5):539–51. DOI: 10.1002/path.5213

3. Tehranian C., Fankhauser L., Harter P.N. et al. The PI3K/Akt/ mTOR pathway as a preventive target in melanoma brain metastasis. Neuro Oncol 2022;24(2):213–25. DOI: 10.1093/neuonc/noab159

4. Ito T., Hashimoto H., Kaku-Ito Y. et al. Nail apparatus melanoma: current management and future perspectives. J Clin Med 2023; 12(6):2203. DOI: 10.3390/jcm12062203

5. Manzano J.L., Martin-Liberal J., Fernández-Morales L.A. et al. Adjuvant dabrafenib and trametinib for patients with resected BRAF-mutated melanoma: DESCRIBE-AD real-world retrospective observational study. Melanoma Res 2023;33(5):388–97. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000888

6. Johnson D.B., Menzies A.M., Zimmer L. et al. Acquired BRAF inhibitor resistance: a multicenter meta-analysis of the spectrum and frequencies, clinical behaviour, and phenotypic associations of resistance mechanisms. Eur J Cancer 2015;51(18):2792–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.08.022

7. Schadendorf D., van Akkooi A.C.J., Berking C. et al. Melanoma. Lancet 2018;392(10151):971–84. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31559-9

8. Teixido C., Castillo P., Martinez-Vila C. et al. Molecular markers and targets in melanoma. Cells 2021;10(9):2320. DOI: 10.3390/cells10092320

9. Ito T., Tanaka Y., Murata M. et al. BRAF heterogeneity in melanoma. Curr Treat Options Oncol 2021;22(3):20. DOI: 10.1007/s11864-021-00818-3

10. Long J., Pi X. Polyphyllin I promoted melanoma cells autophagy and apoptosis via PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. Biomed Res Int 2020;2020:5149417. DOI: 10.1155/2020/5149417

11. Zhang Z., Richmond A., Yan C. Immunomodulatory properties of PI3K/AKT/mTOR and MAPK/MEK/ERK inhibition augment response to immune checkpoint blockade in melanoma and triplenegative breast cancer. Int J Mol Sci 2022;23(13):7353. DOI: 10.3390/ijms23137353

12. Спирина Л.В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В. Экспрессия транскрипционных, ростовых факторов и компонентов AKT/ M-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Проблемы эндокринологии 2018;64(4):208–15. DOI: 10.14341/probl9310

13. Deng G., Zeng F., Su J. et al. BET inhibitor suppresses melanoma progression via the noncanonical NF-κB/SPP1 pathway. Theranostics 2020;10(25):11428–43. DOI: 10.7150/thno.47432

14. Malekan M., Ebrahimzadeh M.A., Sheida F. The role of hypoxiainducible factor-1alpha and its signaling in melanoma. Biomed Pharmacother 2021;141:111873. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111873

15. Das R., Mehta D.K., Dhanawat M. Medicinal plants in cancer treatment: contribution of nuclear factor-kappa B (NF-kB) inhibitors. Mini Rev Med Chem 2022;22(15):1938–62. DOI: 10.2174/1389557522666220307170126

16. Chen G., Huang A.C., Zhang W. et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature 2018;560(7718):382–6. DOI: 10.1038/s41586-018-0392-8

17. Nanamori H., Sawada Y. Epigenetic modification of PD-1/PD-L1-mediated cancer immunotherapy against melanoma. Int J Mol Sci 2022;23(3):1119. DOI: 10.3390/ijms23031119

18. Finger E.C., Cheng C.F., Williams T.R. et al. CTGF is a therapeutic target for metastatic melanoma. Oncogene 2014;33(9):1093–100. DOI: 10.1038/onc.2013.47