Развитие технологий секвенирования нового поколения позволяет выявлять множество вариантов генетического ландшафта в различных видах рака, в том числе рака молочной железы. Одним из частых генетических повреждений, обнаруживаемых с использованием полногеномного секвенирования, являются точечные мутации (миссенс-, нонсенсмутации), делеции, инсерции, приводящие, как правило, к активации протоонкогенов и инактивации опухолевых супрессоров. Секвенирование генома злокачественных опухолей позволило, с одной стороны, выявить драйверные мутации в генах канцерогенеза того или иного органа, а с другой, использовать мутантные гены как мишени для таргетной терапии. исследование биологических функций таких генов с точки зрения их вклада в канцерогенез помогает лучше понять его механизмы. В данном обзоре проанализированы сигнальные каскады рака молочной железы с выявленными мутантными генами – мишенями для таргетной терапии.

Васкулогенная мимикрия представляет собой уникальный процесс, при котором опухолевые клетки имитируют нормальные эндотелиальные клетки сосудов с целью обеспечения себе доступа к кровоснабжению. В настоящем обзоре рассмотрены молекулярные механизмы, предшествующие этому явлению, а также его важность в контексте развития солидных опухолей. Мы проанализировали стратегии выживания опухолевых клеток, использующих васкулогенную мимикрию, и описали потенциальные терапевтические подходы, направленные на подавление роста и метастазирования опухоли. Освещение методов гистологической и молекулярной идентификации васкулогенной мимикрии способствует лучшему пониманию данного феномена и его ранней диагностике. В обзоре акцентируется внимание на необходимости дальнейших исследований васкулогенной мимикрии для формирования представлений о механизмах, лежащих в основе канцерогенеза. Мы проанализировали результаты 109 работ, представленных в ведущих биомедицинских базах данных, включая SciVerse Scopus, PubMed, Web of Science и РИНЦ (Российский индекс научного цитирования), что позволило обобщить актуальные научные данные и выявить ключевые тенденции в области молекулярной онкологии.

Роль иммунной системы в прогрессии опухолей изучается уже больше века, начиная с гипотезы Пауля Эрлиха о ее значении в сдерживании формирования онкологических заболеваний. Развитие онкоиммунологии позволило подтвердить эту гипотезу и выявить механизмы сложных взаимодействий клеток иммунной системы как с чужеродными агентами, так и с трансформированными клетками организма. ключевую роль в уничтожении опухолевых клеток играют макрофаги, естественные киллеры и Т-лимфоциты. Среди них особое внимание уделяется макрофагам, ассоциированным с опухолью. Опухолевые клетки способны модулировать активность макрофагов, трансформируя их в клетки с иммуносупрессорными свойствами, способствующими ангиогенезу и ремоделированию внеклеточного матрикса. Таким образом, наибольшую популяцию макрофагов, ассоциированных с опухолью, составляют клетки, обладающие противовоспалительным/проопухолевым фенотипом (М2).
Макрофаги провоспалительного фенотипа (М1) характеризуются продукцией провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода и выраженной цитотоксической активностью. Они способны уничтожать опухолевые клетки как напрямую, так и опосредованно, вовлекая другие иммунные клетки. Традиционно цитотоксическая активность макрофагов считается важным механизмом ограничения роста опухолей, однако в ряде случаев ее недостаточно для эффективного контроля над опухолевым процессом. На сегодняшний день есть данные о том, что клетки опухоли способны вырабатывать механизмы защиты от макрофагальной цитотоксичности и приобретать способность ее преодолевать. Более того, опухолевые клетки, появляющиеся в результате взаимодействия с цитотоксическими макрофагами, обладают и другими свойствами, обеспечивающими их ростовые преимущества.
Данный обзор посвящен описанию новой проопухолевой функции макрофагов М1, традиционно считающихся противоопухолевыми.

Введение. На сегодняшний день в рутинной клинической практике для определения микросателлитной нестабильности (MSI) и дефицита репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR) используют стандартные методы на основе полимеразной цепной реакции (пЦР) или иммуногистохимического исследования. Выявление MSI с помощью метода высокопроизводительного секвенирования (секвенирования нового поколения – next generation sequencing, NGS) представляет особый интерес в связи с возможностью анализа большого количества микросателлитов, а также одновременного исследования альтераций в терапевтически значимых генах.
Цель исследования – валидация ампликонной NGS-панели для анализа MSI и альтераций в генах, клинически значимых при колоректальном раке.
Материалы и методы. Высокопроизводительное секвенирование для анализа MSI проводилось на фиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE) образцах пациентов с колоректальным раком всех стадий с использованием ампликонной панели «Соло-тест Драйвер» (Россия), охватывающей 38 генов и 39 коротких тандемных повторов (мононуклеотидов). В качестве референсного метода применяли пЦР по 5 локусам (BAT25, BAT26, NR21, NR24 и NR27). В ходе NGS MSI оценивали на основе распределения κ-меров. Статистический анализ проводили с использованием коэффициента каппа коэна (κ), u-критерия Манна–Уитни и точного теста Фишера.
Результаты. Разработана ампликонная NGS-панель для анализа MSI в 39 локусах, а также альтераций в 39 генах, которая провалидирована на 160 архивных FFPE-образцах колоректального рака. по результатам ПЦР 42 (26,25 %) образца оказались MSI-положительными, 118 (73,75 %) – MSI-отрицательными. Результаты ПЦР и NGS были конкордантными в 98,75 % (158/160) случаев.
Заключение. коэффициент κ составил 0,97, что свидетельствует о высокой конкордантности анализа MSI с помощью ПЦР и разработанной тест-системы на основе NGS.

Введение. Оценка того, как и когда включать таксаны в предоперационную химиотерапию, становится более актуальной в эпоху, когда молекулярно-генетический подход не только позволяет разрабатывать биологически направленные терапевтические средства, но и предполагает возможность выбора пациентов, которым будут полезны определенные цитотоксические агенты.
Цель исследования – анализ изменения CNA-генетического ландшафта (CNA – copy number aberration, аберрации числа копий) опухоли молочной железы люминального В HER2-отрицательного (HER2 – рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа) подтипа под действием таксансодержащих схем неоадъювантной химиотерапии (НХТ) для выявления групп потенциальных CNA-маркеров объективного ответа на лечение и CNA-маркеров прогнозирования возникновения гематогенного метастазирования.
Материалы и методы. В исследование включены 28 больных раком молочной железы T1–4N0–3M0 IIA–IIIB стадии люминального В HER2-негативного подтипа в возрасте 24–67 лет (средний возраст 44,6 ± 0,3 года). В неоадъювантном режиме пациенты получали 4–8 курсов химиотерапии по схемам ACT, AT и таксотер в монорежиме. В качестве исследуемого материала использованы парные биопсийные опухолевые образцы, взятые до лечения под контролем ультразвукового исследования, а также операционный материал после неоадъювантной химиотерапии для каждого пациента. Микроматричный анализ проводили на микроматрицах (ДНк-чипах) высокой плотности CytoScanTM HD Array (Affymetrix, США). Для обработки результатов использовали программу Chromosome Analysis Suite 4.0 (Affymetrix, США). Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США).
Результаты. Наличие объективного ответа наблюдалось при отсутствии в опухоли амплификаций в регионе 20q11.22 (р = 0,003) и при наличии амплификаций в локусе 16p13.2 (р = 0,027) в опухоли до лечения. В опухоли после НХТ возникновение гематогенного метастазирования наблюдалось при большем количестве амплификаций в локусе 20q13.33 (р = 0,002).
Заключение. Выявлены потенциальные предиктивные CNA-маркеры объективного ответа на лечение и прогностические CNA-маркеры возникновения гематогенного метастазирования при применении таксансодержащих схем неоадъювантной химиотерапии.

Актуальной проблемой терапии онкологических заболеваний в последние годы является лечение опухолей, в патогенезе которых участвует онкоген RAS. Высокая доля мутаций в этом гене характерна для опухолей различных локализаций, что делает его привлекательной мишенью. Современные препараты, селективно ингибирующие мутантный KRAS, имеют значительные преимущества по сравнению с традиционными методами лечения, но обладают и недостатками, среди которых высокая частота развития побочных эффектов. поэтому разработка новых препаратов – ингибиторов Ras-ГТФаз, имеющих улучшенные фармакодинамические характеристики, является важной задачей.
Цель работы – исследование in vivo специфической фармакологической активности нового пептидного ингибитора Ras-ГТФазы (инг-Рас), на ксенографтной модели немелкоклеточного рака легкого человека. получены статистически значимые данные об увеличении продолжительности жизни мышей, которым вводили ингибитор Ras-ГТФазы, по сравнению с контрольной группой: на 16 % при дозе 5 мг/кг и на 36,3 % при дозе 10 мг/кг. Также наблюдалось дозозависимое торможение роста опухоли на 30,5 и 57,3 % соответственно. Высокая специфичность, обусловленная механизмом действия пептидной конструкции, позволяет ожидать минимизацию побочных эффектов потенциального лекарственного средства Инг-Рас.

Введение. клаудин-5 относится к семейству трансмембранных белков, участвующих в формировании плотных межклеточных контактов, поддержании полярности клеток в эпителиальных и эндотелиальных слоях, регуляции проницаемости клеточных мембран и контроле передачи сигналов внутри клетки. Результаты немногочисленных исследований показывают, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) также влияет на формирование плотных контактов, в частности регулируя экспрессию клаудина-5. помимо физиологических функций клаудин-5 и VEGF имеют большое значение в патогенезе различных заболеваний, в том числе злокачественных новообразований.
Цель исследования – изучить содержание клаудина-5 и VEGF в сыворотке крови больных раком яичников (РЯ) и провести анализ их клинической значимости.
Материалы и методы. Обследованы 123 больных РЯ (медиана возраста – 54 года) и 32 здоровые женщины группы контроля (медиана возраста – 54 года). концентрацию клаудина-5 и VEGF в сыворотке крови определяли до начала лечения с помощью наборов реактивов для прямого иммуноферментного анализа Human CLDN5 (Claudin 5) ELISA Kit (Elabscience, китай) и Human VEGF Immunoassay (Quantikine®, R&D Systems, США) в соответствии с инструкциями производителей. Статистический анализ полученных результатов выполняли с использованием GraphPad Prizm v. 10. Для сравнения показателей и оценки их взаимосвязей применяли непараметрические критерии Манна–Уитни, краскела–Уоллиса и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Анализ общей выживаемости проводили с помощью метода каплана–Майера.
Результаты. клаудин-5 выявлен в сыворотке крови 97 % больных РЯ и 94 % женщин группы контроля. Медиана (1-й квартиль (Q1) – 3-й квартиль (Q3)) содержания клаудина-5 в сыворотке крови здоровых женщин составила 0,77 (0,48–1,17) нг/мл, пациенток с РЯ – 0,95 (0,43–1,77) нг/мл. ROC-анализ информативности клаудина-5 при РЯ показал неудовлетворительную диагностическую точность модели (площадь под ROC-кривой (AuC) 0,613 (95 % доверительный интервал (Ди) 0,513–0,713); p = 0,049): при медианном пороговом уровне 0,95 нг/мл тест обладал 50 % чувствительностью и 60 % специфичностью. VEGF выявлен у всех больных РЯ и здоровых женщин, медиана (Q1–Q3) содержания VEGF в сыворотке крови здоровых женщин составила 45,6 (13,3–89,09) пг/мл и была статистически значимо ниже, чем у больных РЯ – 274,7 нг/мл (199,0–472,5). ROC-анализ для РЯ показал хорошую диагностическую точность модели (AuC 0,942 (95 % Ди 0,886–0,997); p <0,0001), позволяющую использовать уровень VEGF в сыворотке крови в качестве диагностического критерия. Наилучшие показатели чувствительности и специфичности (71 и 100 % соответственно) достигнуты при пороговом уровне VEGF 226,2 пг/мл. Содержание клаудина-5 и VEGF в сыворотке крови ассоциировано с показателями прогрессирования РЯ. при этом клаудин-5 и VEGF не являются статистически значимыми прогностическими маркерами данного заболевания.
Заключение. Уровни VEGF и клаудина-5 в сыворотке крови больных РЯ статистически значимо выше, чем у женщин группы контроля, и положительно коррелируют между собой. при этом у пациенток с РЯ VEGF обладает довольно хорошими диагностическими характеристиками по сравнению со здоровыми женщинами. Уровни VEGF и клаудина-5 ассоциированы с наличием отдаленных метастазов, что свидетельствует об их потенциальной роли в прогрессировании опухоли. Тем не менее на данном этапе исследований эти маркеры не могут быть рекомендованы в качестве диагностических или прогностических критериев при РЯ и требуют дальнейшего изучения.

Введение. На развитие злокачественных опухолей тела матки влияет множество факторов, включая нарушения в митохондриальном геноме. Аномалии в регуляции митохондриального генома приводят к снижению окислительного фосфорилирования, а также к ингибированию митохондриального пути апоптоза. Для разработки эффективных малоинвазивных методов диагностики аденокарциномы эндометрия и миомы необходим скрининг молекулярных маркеров в плазме крови. Такими маркерами могут быть показатель числа копий генов и уровень транскриптов микроРНк. Данные показатели обладают достаточной стабильностью во внеклеточных средах организма человека, в том числе в плазме крови.
Цель исследования – выявление молекулярных малоинвазивных дифференциальных маркеров для аденокарциномы эндометрия и миомы.
Материалы и методы. проведены лабораторные исследования показателя копийности генов и уровней транскриптов микроРНк методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в плазме крови 26 больных аденокарциномой эндометрия, 14 больных миомой и 20 условно здоровых женщин.
Результаты. Обнаружены статистически значимые различия (p <0,05) в уровне копийности генов HV2 и MT-ND1, а также в уровнях транскриптов микроРНк hsa-miR-122-5p и hsa-miR-7106-5p у пациенток с аденокарциномой эндометрия и миомой, только аденокарциномой эндометрия и условно здоровых женщин. В плазме крови больных аденокарциномой эндометрия копийность HV2 и MT-ND1 была ниже в 1,5 (p <0,005) и 1,4 (p <0,05) раза соответственно по сравнению с больными миомой и в 1,5 раза по сравнению с условно здоровыми женщинами. В плазме крови пациенток с аденокарциномой эндометрия уровень транскриптов микроРНк hsa-miR-122-5p (p <0,005) и hsa-miR-7106-5p (p <0,005) был меньше в 8,9 и 3,9 раза соответственно относительно этого показателя у больных миомой. В плазме крови пациенток с аденокарциномой эндометрия уровень транскриптов микроРНк hsa-miR-143-5p, hsa-miR-122-5p и hsa-miR-7106-5p оказался в 2,1 (p <0,005), 10,8 (p <0,005) и 5,2 (p <0,005) раза ниже соответственно, чем данный параметр у условно здоровых женщин.
Заключение. полученные данные о дифференциальных различиях в копийности HV2, MT-ND1, уровнях транскриптов микроРНк hsa-miR-122-5p и hsa-miR-7106-5p в плазме крови пациенток с аденокарциномой эндометрия и миомой имеют значительный потенциал для совершенствования малоинвазивной диагностики этих заболеваний.

Введение. Рак шейки матки по распространенности занимает 4-е место среди злокачественных новообразований у женщин в мире, и заболеваемость им неуклонно растет. предполагается, что формирование ассоциированного с вирусом папилломы человека рака шейки матки зависит от генетических и эпигенетических факторов, однако молекулярный патогенез данной патологии еще не установлен. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что герминальные замены не только увеличивают риск развития рака, но и влияют на прогрессирование опухоли и формируют картину соматических изменений при злокачественном новообразовании.
Цель исследования – поиск герминальных вариантов генов MTHFR, MET и CHEK2 и оценка их значимости в формировании генетической предрасположенности к раку шейки матки.
Материалы и методы. проанализирована ДНк 108 женщин с раком шейки матки. В группу сравнения вошла 51 пациентка с элиминацией вируса папилломы человека и 333 условно здоровых женщины. В когорте больных проведено исследование с использованием методов секвенирования нового поколения (next generation sequencing NGS) и разработанной нами кастомной панели, нацеленной на гены, участвующие в опухолеобразовании. Также проанализирована клиническая значимость выявленных замен на основе данных литературы, баз данных и с помощью биоинформатических методов. Для вариантов с.677С>Т и с.1298A>C гена MTHFR, c.2962C>T гена MET, c.972G>C гена CHEK2 проведены дополнительные ассоциативные исследования.
Результаты. Выявлено, что полиморфные варианты с.972G>C и c.1312С>A гена CHEK2 обладают патогенным потенциалом. из 11 обнаруженных в результате исследования замен в гене MET варианты c.2962C>T, c.2975C>T и c.3895G>C являются вероятно патогенными. Выявлена ассоциация аллеля T локуса c.2962C>T гена MET (p = 0,002; χ2 = 9,8) и аллеля С локуса с.972G>C гена CHEK2 (p = 0,05; χ2 = 3,8) с риском развития рака шейки матки.
Заключение. В ходе исследования выявлена группа герминальных замен в генах MTHFR, MET и CHEK2 с неясным клиническим значением. Определено, что патогенный потенциал в отношении формирования рака шейки матки имеют замены с.972G>C и c.1312С>A гена CHEK2 и c.2962C>T, c.2975C>T, c.3895G>C гена MET. Также выявлены ранее не описанные ассоциации локусов c.2962C>T гена MET и с.972G>C гена CHEK2 с данной патологией.

Введение. Рак легкого занимает 2-е место по частоте заболеваемости и 1-е место по смертности среди других онкологических патологий. Несмотря на значительный успех в диагностике и лечении опухолей, 5-летняя выживаемость при данной патологии на протяжении многих лет составляет всего 19 %, что в значительной степени связано с поздним выявлением заболевания. кроме того, развитие метастазов снижает показатели 5-летней выживаемости до 6 %.
Цель исследования – проанализировать протеом плазмы крови здоровых добровольцев и пациентов с аденокарциномой легкого (АКЛ) как одной из наиболее распространенных форм рака легкого для идентификации белков, являющихся потенциальными биомаркерами данной патологии и наличия отдаленных метастазов.
Материалы и методы. В исследование включены 30 здоровых добровольцев и 30 пациентов с диагностированной АКЛ. С применением жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии в сочетании с методом мониторинга множественных реакций мы проанализировали представленность широкого спектра белков в плазме крови участников исследования. полученные данные оценены с помощью современных методов биологической статистики, в том числе с использованием алгоритмов машинного обучения.
Результаты. На основании результатов количественного анализа 118 белков плазмы крови в экспериментальных группах мы предложили панель из 12 значимых белков, являющихся специфическими маркерами АКЛ. Дополнительно идентифицированы 3 белка, позволяющие предсказывать наличие отдаленных метастазов у пациентов с АКЛ. классификаторы, построенные на основании данных панелей белков, позволяют различать пациентов с АКЛ и здоровых лиц, а также выявлять метастазы у больных АКЛ с чувствительностью и специфичностью более 90 %.
Заключение. полученные данные могут быть использованы для разработки новых тестов для скрининга АКЛ и прогнозирования исходов заболевания на основании протеома плазмы крови. после дополнительной валидации и внедрения в клиническую практику эти тесты будут способствовать ранней диагностике АКЛ и, как следствие, повышению выживаемости пациентов.