В обзоре рассматриваются современные представления об экзосомах – везикулах, образующихся внутри клеток и секретируемых в окружающую среду. Они формируются на плазматической мембране клеток и представляют собой сферические структуры, ограниченные своей мембраной и содержащие различные биомолекулы, включая нуклеиновые кислоты, белки, липиды и проч. Обнаруженные в последние годы свойства экзосом перемещаться между клетками, проходить в кровяное русло, достигая самых различных тканей, и в итоге проникать внутрь клеток-реципиентов обеспечили пристальное внимание исследователей к изучению их биологических функций. Установлено, что экзосомы, проникая в клетки-реципиенты, могут вызывать в них целый каскад изменений на геномном (за счет интеграции ДНК) и эпигеномном (за счет изменения экспрессии/содержания белков, микроРНК и проч.) уровнях. Безусловно, одним из самых интересных и значимых достижений в изучении экзосом явилось установление возможности горизонтальной передачи информации от клетки к клетке с их участием – факт, неоднократно продемонстрированный исследователями на разных моделях. В обзоре приводятся современные данные об основных характеристиках и свойствах экзосом; о роли экзосом в развитии злокачественных новообразований, в частности – об их участии в опухолевой трансформации, метастазировании, формировании лекарственной устойчивости. Заключительный раздел обзора посвящен одному из наиболее стремительно развивающихся направлений в этой области – использованию экзосом в клинической практике, в том числе для избирательной доставки противоопухолевых препаратов в опухоль.

Одним из функциональных различий между нормальными и опухолевыми тканями является то, что в опухолях межклеточное пространство представляет собой более кислую среду по сравнению с внутриклеточной средой. Низкое значение рН во внеклеточном пространстве стимулирует инвазию и метастазирование по не совсем еще понятному механизму. Существует несколько путей поддержания низкого значения рН в опухолевом межклеточном пространстве. В процессе роста часть клеток опухоли находится в состоянии гипоксии. Считается, что инвазия и метастазирование происходят из гипоксических участков опухоли. При гипоксии благодаря функционированию транскрипционного фактора HIF-1α опухолевые клетки переходят на гликолиз, в результате чего конечным этапом окисления глюкозы является молочная кислота. Образование молочной кислоты из пирувата катализируется специфической HIF-1α-зависимой изоформой лактатдегидрогеназы. Накопление молочной кислоты с рК 3,9 опасно для клетки, и поэтому активизируются монокарбоксилат-транспортеры, выводящие из клетки лактат вместе с протоном, что вызывает подкисление межклеточного пространства. Другой механизм протонирования межклеточного пространства обусловлен функционированием опухоль-специфической HIF-1α-зависимой карбоновой ангидразы (СА IX), катализирующей образование протона при взаимодействии двуокиси углерода с водой. СА IX расположена в мембране клетки таким образом, что ее активный центр «повернут» в межклеточное пространство. Функционирование другой трансмембранной протонной помпы не связано с гипоксией. Активация Na+/H+-обменника происходит при стрессах типа осмотического шока и при действии пролиферативного стимула. В обзоре рассматриваются пути активации протонных помп; приводятся данные по действию различных типов ингибиторов их функционирования на рост клеток опухоли в культуре и in vivo; делается заключение о перспективности использования ингибиторов протонных помп в сочетании с «классическими» противоопухолевыми препаратами для лечения злокачественных новообразований.

Трансмембранные рецепторы семейства Notch, представленные у человека 4 белками (Notch1–4), активируются при непосредственном физическом контакте с клетками, содержащими Notch-лиганды семейств Jagged и Dll. Такое взаимодействие приводит к серии протеолитических расщеплений рецептора, в результате чего его внутриклеточный домен транслоцируется в ядро, и происходит активация транскрипции генов, регулирующих баланс между пролиферацией, клеточной смертью и дифференцировкой. Белки семейства Notch оказывают влияние на внутриклеточные сигнальные пути и межклеточные взаимодействия большинства типов клеток. Notch не только регулирует многие этапы эмбриогенеза, но и участвует в поддержании гомеостаза тканей и органов взрослого организма.
Нарушения активации Notch приводят к различным заболеваниям, в том числе участвуют в канцерогенезе. Наиболее хорошо исследованы нарушения Notch при различных гемобластозах, однако в последние годы выявлено их участие и в инициации и прогрессии солидных опухолей человека. Способность Notch выступать в качестве онкогена или проявлять свойства опухолевого супрессора зависит не только от гистогенетического типа экспрессирующих его клеток, но и от их микроокружения.
В обзоре рассматриваются как канонический сигнальный путь Notch, так и неканонические механизмы его активации, эпигенетическая регуляция, а также современные данные об опухоль-супрессирующих и опухоль-промотирующих эффектах этих белков в злокачественных новообразованиях человека. Отдельное внимание уделено взаимодействию между Notch и другими сигнальными путями, контролирующими процессы эпителиально-мезенхимального перехода, формирования и поддержания фенотипа стволовых клеток и специфических ниш, дифференцировки и ангиогенеза как при нормальном развитии, так и в контексте канцерогенеза. Фармакологическое регулирование активации Notch может быть одним из подходов к терапии многих злокачественных новообразований человека.

Синдекан-1, или CD138, – один из основных маркеров, используемых при проточно-цитометрическом анализе плазматических клеток множественной миеломы (ММ). В обзоре приводятся сведения о CD138, а также о некоторых других часто применяемых для характеристики ММ маркерах – CD19, CD45, CD56, позволяющих отличать клетки ММ от нормальных плазмоцитов. При анализе ММ, как правило, учитывается только популяция плазмоцитов, экспрессирующая маркер CD138. Известные в настоящее время из литературы данные свидетельствуют о том, что популяция плазматических клеток миеломы, не экспрессирующих CD138 (CD138 –), не менее важна для оценки прогноза ММ. Эта популяция плазмоцитов проявляет некоторые свойства, которыми должны обладать стволовые опухолевые клетки. В популяции CD138 – клеток повышены индекс пролиферации, клоногенность, прививаемость иммунодефицитным мышам по сравнению с плазмоцитами, положительными по экспрессии этого маркера. Кроме того, негативные по экспрессии CD138 клетки оказались более устойчивы к действию ряда применяемых при лечении ММ химиопрепаратов, чем клетки, экспрессирующие этот маркер. Плазматические CD138 – клетки при культивировании in vitro способны продуцировать плазматические CD138+ клетки и таким образом воспроизводить гетерогенную по экспрессии CD138 популяцию клеток миеломы. Результаты проведенных исследований, а также статистические данные, указывающие на худшую выживаемость больных ММ со сниженным уровнем экспрессии CD138, свидетельствуют о необходимости учета популяции CD138 – плазмоцитов при анализе этого заболевания. Поэтому представляется важной задача поиска новых маркеров, позволяющих различать экспрессирующие CD138 популяции плазматических клеток ММ и плазмоциты, не экспрессирующие этот маркер. Одним из таких маркеров оказался рецептор фактора роста эндотелия сосудов VEGFR3.

Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG – ключевое звено гомеостаза костной ткани, непосредственно регулирующее дифференцировку остеокластов и остеолиз. Дисбаланс костного гомеостаза, связанный с нарушениями в системе RANK/RANKL/ OPG, лежит в основе онкологических процессов, таких как разрушение костей, развитие метастазов, прогрессирование опухоли. Участие системы RANK/RANKL/OPG в формировании костных метастазов различных опухолей практически доказано, однако ее влияние на развитие первичных новообразований костей все еще недостаточно изучено.
В статье суммированы имеющиеся в литературе экспериментальные и клинико-лабораторные данные об участии системы RANK/ RANKL/OPG в патогенезе первичных опухолей костей, в первую очередь – гигантоклеточной опухоли (ГКО), в лечении которой уже используется ингибитор RANK/RANKL-взаимодействия деносумаб. Приведены также результаты собственного исследования содержания растворимых форм компонентов системы RANK/RANKL/OPG в сыворотке крови 101 больного саркомой кости (остеосаркома – 37 пациентов, хондросаркома – 41, хордома – 12, саркома Юинга – 7, плеоморфная недифференцированная саркома – 2, фибросаркома – 2), 32 больных пограничной ГКО кости и 30 пациентов с доброкачественными поражениями костей. Продемонстрированы нарушения баланса активаторов и ингибиторов остеолиза при первичных опухолях костей, зависящие как от характера новообразования (злокачественное, пограничное или доброкачественное), так и от гистологического строения злокачественной опухоли. Наибольшие изменения в системе RANK/RANKL/OPG, выражающиеся в увеличении сывороточной концентрации всех 3 ее компонентов и усилении взаимосвязи между уровнями растворимого рецептора и его природного ингибитора OPG в сыворотке крови, отмечены у больных ГКО.
Изучение роли системы RANK/RANKL/OPG при первичных новообразованиях костей представляет актуальную задачу для исследования на клиническом материале, а также открывает перспективы для разработки новых методов диагностики и адресного назначения молекулярно-направленных препаратов, ингибирующих ее активность.

Белки циркадных ритмов контролируют транскрипцию около 10 % генов клетки, вызывая ритмичность экспрессии так называемых clock-контролируемых генов в течение цикла приблизительно в 24 ч. Эпидемиологические исследования подтверждают существование связи между нарушениями циркадных ритмов и развитием злокачественных опухолей, в том числе и рака молочной железы. Задачей настоящего исследования было на примере клеточных линий рака молочной железы человека MCF-7, ZR-75-1 и BT-474 определить, существуют ли различия в уровне экспрессии генов циркадного ритма в сравнении с линией условно нормальных эпителиальных клеток молочной железы MCF10A; а также выяснить, возможна ли корреляция между уровнем экспрессии циркадных генов в клетках рака молочной железы и их устойчивостью к противоопухолевым соединениям. В работе показано существенное снижение уровня экспрессии циркадного гена Per1 в опухолевых линиях. Однако предположение о возможном влиянии Per1 на устойчивость к противоопухолевым соединениям статистически не подтвердилось. Интересно, что при установлении фенотипа множественной лекарственной устойчивости в опухолевой клеточной сублинии MCF-7_D отмечается повышение уровня экспрессии Bmal1, Per1 и Cry1. Однако возможная связь между уровнем циркадных генов и устойчивостью к противоопухолевым соединениям не очевидна. Результаты этих пилотных экспериментов требуют дальнейших подтверждений.

.

.