Том 9, № 3 (2022)
- Год: 2022
- Выпуск опубликован: 15.09.2022
- Статей: 8
- URL: https://umo.abvpress.ru/jour/issue/view/38
Весь выпуск
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Значение макрофагов, ассоциированных с опухолью, в развитии рака мочевого пузыря
Аннотация
Рак мочевого пузыря занимает 2-е место в структуре онкоурологических заболеваний во всем мире. выделяют мышечно-инвазивную и немышечно-инвазивную формы опухоли. в последнее время большое внимание уделяется изучению микроокружения опухоли (МО) при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, МО представляет собой специфическую среду, создающую оптимальные условия для канцерогенеза в неопластическом очаге. Основными частями МО являются внеклеточный матрикс и строма, которая включает сосуды, стромальные и иммунные клетки. помимо данных структур в состав МО входят цитокины, хемокины и другие соединения, способные обеспечивать активацию необходимых для опухолевых клеток сигнальных путей. Макрофаги, ассоциированные с опухолью (МАО), - активно изучаемые представители МО при солидных злокачественных новообразованиях различных локализаций. эти макрофаги подразделяют на 2 фенотипа: M1 (провоспалительные и противоопухолевые) и M2 (противовоспалительные и проопухолевые). Роль каждого фенотипа различна, при этом макрофаги M2 участвуют в регуляции важнейших процессов онкогенеза (инвазии, пролиферации, неоангиогенезе и т. д.). в аспекте изучения рака мочевого пузыря наибольшую значимость имеют макрофаги M2, которые являются самыми многочисленными представителями МАО в составе МО.
Цель исследования - изучение роли макрофагов, ассоциированных с опухолью, в развитии злокачественных опухолей мочевого пузыря, а также их прогностической ценности.
8-14
Перспективы применения статинов в лечении нейрофиброматоза 1-го типа
Аннотация
Нейрофиброматоз 1-го типа развивается вследствие герминальной мутации в гене NF1, кодирующем онкосупрессор нейрофибромин. дефицит данного белка вызывает гиперактивацию протоонкогенов Ras, что ведет к развитию опухолей. Белки Ras подвергаются пренилированию, которое подавляют ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы. поэтому они могут быть предложены как противоопухолевые препараты в комплексном лечении нейрофиброматоза 1-го типа. в клинических исследованиях была доказана эффективность статинов в терапии спорадических злокачественных новообразований, в патогенезе которых большую роль играют мутации в гене NF1. Описаны различные пути влияния этих препаратов на развитие опухолей, включая активацию аутофагии, ферроптоза, подавление пролиферации, стимуляцию противоопухолевого иммунитета и воздействие на микроокружение неоплазм. данных о воздействии статинов на развитие и прогрессирование нейрофибром у больных нейрофиброматозом 1-го типа в научной литературе не представлено. Однако выявлено, что они усиливают действие противоопухолевых препаратов, использование которых в монорежиме при ассоциированных с нейрофиброматозом злокачественных неоплазмах нерезультативно. в связи с этим, несмотря на неэффективность статинов при когнитивных расстройствах у пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа, внедрение этих лекарственных средств в клиническую практику в комбинации с другими препаратами могло бы обеспечить плейотропный эффект, воздействовать на различные звенья патогенеза заболевания.
15-23
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Методы детекции специфических для опухолевой ткани однонуклеотидных соматических мутаций в препаратах цДНК из плазмы крови
Аннотация
Введение. Жидкостная биопсия рассматривается как малоинвазивный способ проведения молекулярно-генетического анализа, который может быть использован для ранней диагностики, прогноза течения заболевания, мониторинга остаточной болезни или результатов лечения, а также выбора оптимальных для пациента схем лекарственной терапии. Наряду с разработкой тестов, основанных на исследовании панелей онкологически значимых генов или их участков, для различных форм генетически гетерогенных опухолей перспективным подходом может стать использование в качестве объекта жидкостной биопсии индивидуального спектра соматических мутаций конкретного больного, которые могут быть выявлены с помощью высокопроизводительного секвенирования опухолевой ткани.
Цель исследования - определить возможность использования различных методов детекции однонуклеотидных соматических мутаций, выявленных в опухолевой ткани конкретного пациента, в препаратах циркулирующей ДНК (цДНК) из плазмы крови, полученных до хирургического удаления опухоли, и выявить возможность количественной оценки доли альтернативного варианта в общем пуле цДНК.
Материалы и методы. В работе использованы препараты нормальной и опухолевой тканей, плазмы крови пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, а также различные методы детекции однонуклеотидных соматических мутаций: полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени с интеркалирующим красителем или с зондами TaqMan, капельная цифровая ПЦР и высокопроизводительное секвенирование таргетных ампликонов.
Результаты. На примере соматической мутации в гене TLN1, выявленной в опухолевой ткани пациента с гепатоцеллюлярной карциномой, разработаны и апробированы методы, каждый из которых позволяет специфично детектировать мутантный вариант в малых количествах (2 нг) цДНК из плазмы крови того же пациента. использование капельной ПЦР и секвенирования таргетных ампликонов позволило провести количественную оценку долей мутантного варианта в общем пуле цДНК, которые составили 19,7 и 23,5 % соответственно.
Заключение. Капельная цифровая ПЦР и таргетное секвенирование ампликонов позволяют не только надежно детектировать мутантные варианты в малых количествах цДНК, но и адекватно проводить их количественную оценку, что особенно важно для разработки способов мониторинга опухолевого роста в процессе лечения. Близкие значения доли мутантного варианта в цДНК, детектированной этими методами, свидетельствуют о точности количественного анализа и возможности их использования для кросс-валидации получаемых результатов.
24-37
Матриксные металлопротеиназы и белки теплового шока на внеклеточных везикулах у больных колоректальным раком: связь с метаболическим статусом
Аннотация
Введение. У большинства больных колоректальным раком (КРР) опухоль возникает на фоне метаболически здорового ожирения, или метаболического синдрома (более чем в 60 % случаев), ключевым патогенетическим моментом которого является развивающаяся гиперинсулинемия. метаболические изменения также характерны для больных с полипами толстой кишки (ПТК), которые в настоящее время рассматриваются как наиболее значимые предраковые заболевания. показано, что фракции малых внеклеточных везикул (ВВ) адипоцитарного происхождения специфически обогащены белками внеклеточного матрикса, включая матриксные металлопротеиназы (MMPs), шаперонами, а также некоторыми метаболическими ферментами, участвующими в синтезе липидов и углеводов. это послужило причиной выбора экзосомальных маркеров в нашем исследовании. Сравнение экспрессии протеинов на CD9-и FABP4-позитивных ВВ будет полезно для объяснения некоторых клинических моментов, например эффективности терморадиотерапии или радиотерапии у больных КРР с ожирением, а также для более обоснованного поиска везикулярных прогностических маркеров у онкологических пациентов с ожирением. цель исследования была сформулирована с учетом отсутствия в литературе данных об уровне экспрессии MMPs и белков теплового шока (HSPs) в составе тотального пула ВВ и в FABP4-позитивных ВВ у пациентов с ПТК и КРР.
Цель исследования - изучение уровня MMPs и HSPs на CD9- и FABP4-позитивных ВВ у пациентов с ПТК и КРР во взаимосвязи с метаболическим статусом.
Материалы и методы. В исследование были включены 12 больных КРР (T2-4N0-2M0; средний возраст 59,6 ± 1,6 года), проходивших лечение в отделении абдоминальной онкологии Научно-исследовательского института онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук с 2019 по 2021 г. В группу сравнения вошли 10 пациентов с ПТК. Уровень белков на поверхности CD9- и FABP4-позитивных ВВ был изучен с помощью проточной цитометрии.
Результаты. ММР9-позитивные ВВ чаще выявлялись у больных КРР по сравнению с пациентами с ПТК, однако ММР9+ММР2+Т1МР-позитивные ВВ достоверно чаще обнаруживались у последних. Из изученных белков теплового шока на поверхности ВВ наиболее часто экспрессировался HSP60, причем HSP60-позитивные ВВ выявлялись на поверхности CD9-позитивных экзосом при ПТК гораздо чаще, чем при КРР. У больных КРР по сравнению с пациентами с ПТК среди FABP4-позитивных ВВ наблюдалось существенное увеличение доли трипл-позитивных ВВ и ВВ с фенотипом MMP9+MMP2-TIMP1+, что в целом может свидетельствовать о гиперэкспрессии MMP9 и TIMP1 адипоцитами или маркрофагами жировой ткани у больных КРР. Корреляционный анализ выявил множественные связи отдельных фенотипов CD9-позитивных ВВ у больных КРР с индексом массы тела и уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови, в то время как фенотипы FABP4-позитивных ВВ были ассоциированы в основном с уровнем триглицеридов.
Заключение. Фенотипы CD9-позитивных и FABP4-позитивных циркулирующих ВВ перспективны в качестве предикторов для уточнения онкологического риска у больных с полипами толстой кишки, а также в плане объяснения эффективности лечения больных КРР с ожирением или метаболическим синдромом.
38-48
Вирус Эпштейна-Барр у адыгейцев и славян в России: типы вируса, варианты LMP1 и злокачественные новообразования
Аннотация
Введение. Известно, что структурные особенности вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) влияют на проявление его биологических свойств. На основе различий в последовательностях генов EBNA2, EBNA3A, -B и -C идентифицированы 2 типа вируса, 1-й (ВЭБ-1) и 2-й (ВЭБ-2), обладающие разной способностью трансформировать В-клетки in vitro и, возможно, играющие определенную роль в возникновении ВЭБ-ассоциированных новообразований.
Цель исследования - изучение распространенности ВЭБ-1 и вЭБ-2 у 2 этносов, адыгейцев и славян, а также вклада ассоциированных с ВЭБ случаев в общую заболеваемость злокачественными новообразованиями определенных органов и тканей.
Материалы и методы. Из 59 смывов полости рта этнических адыгейцев Республики Адыгея и 40 таковых этнических славян Москвы экстрагировали образцы ДНК. Эти образцы использовали для амплификации ДНК ВЭБ, определения концентрации копий вирусной ДНК на 1 клетку смыва, а также для амплификации LMP1 ВЭБ с последующим секвенированием полученных образцов гена и выявления их белкового варианта (LMP1).
Результаты. Исследования показали, что у представителей адыгейцев преобладает ВЭБ-2, а у славян - ВЭБ-1. изоляты ВЭБ у представителей 2 этносов также различались по структуре его LMP1: у славян выявлен целый набор его белковых вариантов ( В95.8/А, China, Med- и NC), а у адыгейцев - единственный вариант - B95.8 и его подтип -B95.8/A. доминирующий у представителей славян ВЭБ-1, обладающий способностью трансформировать в-клетки, проецировался на более высокую у населения Москвы, чем у населения Республики Адыгея, заболеваемость опухолями глотки, желудка, лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами, в которых встречаются ВЭБ-ассоциированные случаи. Однако различия между показателями заболеваемости для указанных патологий (за исключением данных для желудка) были статистически недостоверными (p >0,5). Более высокий и статистически достоверно отличающийся показатель заболеваемости раком желудка у жителей Москвы по сравнению с таковым у жителей Республики Адыгея, по нашему мнению, не обусловлен ВЭБ-1 и/или вариантами LMP1, а скорее связан с генетической предрасположенностью к этой опухоли населения Москвы.
Заключение. Факт обнаружения у 2 этносов России превалирования различных типов ВЭБ поднимает вопрос об их этногеографической ассоциации и роли в индукции ВЭБ-ассоциированных новообразований. для решения этого вопроса необходимо проведение дополнительных исследований в других географических регионах России у представителей разных этносов.
49-59
Детерминанты ферроптоза - потенциальные терапевтические мишени стволовых клеток глиобластомы
Аннотация
Введение. Терапия мультиформной глиобластомы остается малоэффективной из-за быстроразвивающихся рецидивов опухоли, обусловленных высоким туморогенным потенциалом, резистентностью к химиолучевой терапии и повышенной диссеминацией стволовых клеток глиобластомы. Актуальной становится идентификация потенциальных терапевтических мишеней, позволяющих более эффективно уничтожать данные клетки. в связи с этим большое значение приобретает изучение ферроптоза (ФП), способного вызывать гибель опухолевых клеток с высокозлокачественным фенотипом. Однако ФП и его регуляторные пути в стволовых клетках глиобластомы до конца не изучены. в настоящее время также не ясно, чем отличается ФП в стволовых и дифференцированных клетках глиобластомы.
Цель исследования - методом протеомной масс-спектрометрии высокого разрешения изучить экспрессию детерминант сигнального каскада ФП в CD133+-стволовых и CD133--дифференцированных клетках глиобластомы.
Материалы и методы. использовались протеомная масс-спектрометрия высокого разрешения и клеточные технологии.
Результаты. в целом идентифицированы 1970 белков, 15 из которых связаны с ФП и присутствуют в обеих популяциях клеток. Обнаружена положительная регуляция 12 детерминант ФП (ACSL1, ACSL3, COPZ1, FTH1, FTL, GPX1, GPX4, PCBP1, SLC3A2, TFRC, VDAC1, VDAC2) в CD133+-стволовых клетках глиобластомы по сравнению с CD133- -дифференцированными клетками глиобластомы, 10 из которых имели повышенную более чем в 2 раза экспрессию.
Заключение. Установлены важные закономерности в экспрессии детерминант ФП и протеинов, контролирующих этот процесс в стволовых клетках глиобластомы, которые могут использоваться при разработке новых подходов к обнаружению потенциальных мишеней для терапии мультиформной глиобластомы.
60-68
Мутационный профиль диффузной В-крупноклеточной лимфомы с рецидивами в центральной нервной системе
Аннотация
Введение. Рецидив диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомы в центральной нервной системе в подавляющем большинстве случаев является фатальным проявлением заболевания. изучение мутационного профиля лимфомы может способствовать улучшению точности прогноза рецидива в центральной нервной системе и обоснованию отбора пациентов для профилактического лечения.
Цель исследования - изучить мутационный профиль случаев диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомы с рецидивами в центральной нервной системе.
Материалы и методы. На платформе Illumina выполнено полноэкзомное секвенирование диагностических образцов диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомы с рецидивами в центральной нервной системе. проанализирована панель, включающая более 70 генов.
Результаты. можно выделить 4 основные группы генетических событий в исследованных образцах, а именно: сочетанные мутации в генах сигнальных путей NF-кВ (MYD88, NOTCH1, CD79B, CARD11) и JAK-STAT (PIM1, STAT6), а также аберрации в главном онкосупрессоре ТР53 и генах системы ремоделирования хроматина (ARID1A, KMT2D, EP300, SMARCA4). в группе исследования выявлена рекуррентная мутация c. 794T>C, p.L265P MYD88. Среди других находок следует отметить мутации в генах CIITA и CD58, имеющих значение в уклонении опухолевых клеток от иммунного надзора.
Заключение. Несмотря на кажущуюся гетерогенность мутационного профиля диффузной в-клеточной крупноклеточной лимфомы с рецидивами в центральной нервной системе, в большинстве случаев для опухолевых клеток были характерны генетические нарушения, приводящие к продукции злокачественными лимфоцитами большого количества провоспалительных цитокинов, а также аберрации, снижающие иммуногенность и способствующие избеганию опухолью иммунного надзора.
69-84
ЮБИЛЕЙ
85-86
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 57560 от 08.04.2014.